ORMDL3在类风湿关节炎中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31771451
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    刘贇
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    C0602.基因表达及非编码序列调控
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease. Genome-wide association studies (GWASs) have identified more than 100 loci associated with RA, but for most cases, functionally affected genes and their underlying molecular mechanisms contributing to these associations are unknown. By performing an integrative analysis incorporating multiple “omics” data, we identified a RA risk gene ORMDL3 and a potential mechanism regulating its expression. Through molecular, cellular, genetic and immunological approaches, this project aims to investigate 1) whether genetic variants in the enhancer regulate transcription factor binding and ORMDL3 expression in vitro; 2) the regulations of ORMDL3 expression in RA patients in vivo; 3) the functional mechanisms of ORMDL3 on regulation of immune system, as well as the development of RA in a mouse model. This project bears substantial significance to reveal the mechanism of RA development, and may provide a potential target for its future prediction and treatment.
类风湿关节炎是一个全身性自身免疫性疾病，遗传在其发病中起到非常重要的作用。全基因组关联分析（GWAS）已经发现了100多个和类风湿关节炎发生有关联的遗传位点，但是对于这些基因区段导致疾病产生的分子机理机制仍然知之甚少。我们的前期工作通过生物信息大数据分析发现并确认了类风湿关节炎风险基因ORMDL3，并发现增强子对其潜在的表达调控。本项目拟在此基础上运用分子、细胞、遗传以及免疫等手段探索ORMDL3在类风湿关节炎发病中的作用：1）体外实验研究增强子区段基因型、转录因子对ORMDL3表达调控的分子机制；2）体内实验研究临床样品中增强子基因型对转录因子结合及类风湿关节炎病人ORMDL3表达的影响；3）细胞及小鼠模型，研究ORMDL3对免疫炎症及类风湿关节炎发生的生理机制。本项目的研究对揭示类风湿关节炎发生的机理机制具有重要意义，并可为其将来的诊治提供一个潜在的新靶点。

结项摘要

类风湿关节炎是一个全身性自身免疫性疾病，遗传在其发病中起到非常重要的作用。全基因组关联分析(GWAS)已经发现了100多个和类风湿关节炎发生有关联的遗传位点，但是对于这些基因区段导致疾病产生的分子机理机制仍然知之甚少。本项目我们通过生物信息大数据分析，结合分子、细胞、遗传以及免疫等手段，揭示了RA风险基因ORMDL3增强子区rs56199421的T等位基因促进转录因子junD的结合，从而导致ORMDL3的高表达，进而增加RA发生的风险。此机制可能在类风湿关节炎的发病中起到重要作用，并为RA将来的诊治提供一个潜在的新靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Altered DNA methylation pattern reveals epigenetic regulation of Hox genes in thoracic aortic dissection and serves as a biomarker in disease diagnosis.
DNA甲基化模式的改变揭示了胸主动脉夹层中Hox基因的表观遗传调控，并可作为疾病诊断的生物标志物
  • DOI：
    10.1186/s13148-021-01110-9
  • 发表时间：
    2021-06-08
  • 期刊：
    Clinical epigenetics
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Liu P;Zhang J;Du D;Zhang D;Jin Z;Qiu W;Zhou X;Dong S;Zhou M;Zhao H;Zhang W;Ma J;Sun S;Fu W;Liu Y;Wang L
  • 通讯作者：
    Wang L
DNA Methylation of the MHC Region in Rheumatoid Arthritis: Perspectives and Challenges
类风湿关节炎中 MHC 区域的 DNA 甲基化：前景和挑战
  • DOI：
    10.3899/jrheum.191404
  • 发表时间：
    2020-11
  • 期刊：
    Journal of Rheumatology
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Wenqing Qiu;Yun Liu
  • 通讯作者：
    Yun Liu
Determination of local chromatin interactions using a combined CRISPR and peroxidase APEX2 system
使用 CRISPR 和过氧化物酶 APEX2 组合系统测定局部染色质相互作用
  • DOI：
    10.1093/nar/gkz134
  • 发表时间：
    2019-05-21
  • 期刊：
    NUCLEIC ACIDS RESEARCH
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Qiu, Wenqing;Xu, Zhijiao;Liu, Yun
  • 通讯作者：
    Liu, Yun
DNA methylation in human diseases.
人类疾病中的DNA甲基化
  • DOI：
    10.1016/j.gendis.2018.01.002
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Genes & diseases
  • 影响因子：
    6.8
  • 作者：
    Jin Z;Liu Y
  • 通讯作者：
    Liu Y
Genotype-dependent epigenetic regulation of DLGAP2 in alcohol use and dependence
DLGAP2 在酒精使用和依赖中的基因型依赖性表观遗传调节
  • DOI：
    10.1038/s41380-019-0588-9
  • 发表时间：
    2019-11
  • 期刊：
    Molecular Psychiatry
  • 影响因子：
    11
  • 作者：
    Meng W.;Sjöholm LK.;Kononenko O.;Tay N.;Zhang D.;Sarkisyan D.;Geske JR.;Ing A.;Qiu W.;Watanabe H.;Almamoun R.;Frieling H.;Bleich S.;Cui D.;Biernacka JM.;Mayfield RD.;Dang Y.;Karpyak VM.;Schumann G.;Bakalkin G.;Ekström TJ.;Rüegg J.;Liu Y.
  • 通讯作者：
    Liu Y.

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    10.13251/j.issn.0254-6051.2018.11.005
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    金属热处理
  • 影响因子：
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  • 作者：
    刘贇;黄继武;邓英;江福清;王英君
  • 通讯作者：
    王英君

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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