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基于棕榈酰化修饰的PSD-95蛋白与Aβ代谢探析脑苷肌肽干预阿尔茨海默病和衰老的新靶点
结题报告
批准号:
81771492
项目类别:
面上项目
资助金额:
58.0 万元
负责人:
张红红
学科分类:
H1902.衰老相关疾病
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
王振福、耿淼、段晋燕、胡亚卓、刘淼、韩志涛、刘静、秦丽
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中文摘要
突触丢失和突触可塑性蛋白损伤与Alzheimer病(AD)早期认知障碍最为密切,且发生在老年斑(SP)形成前,而突触可塑性蛋白标志物PSD-95棕榈酰化与AD及衰老的发生和发展是近年刚被关注的热点且研究尚不多见。我们既往研究发现,广泛用于治疗中枢和周围神经损伤的脑苷肌肽(CEGI)具有多靶点改善APP/PS1转基因AD小鼠认知损伤并减少SP生成,更重要的是,我们前期实验发现作用于棕榈酰化的工具药NtBuHA显著减少SP生成。但是,CEGI是否能通过调控蛋白棕榈酰化来影响SP生成,尚不清楚,本项目拟以此为契机,利用尸检人脑组织、APP/PS1转基因小鼠和细胞模型,以皮层和海马棕榈酰化PSD-95为切入点,采用行为学、形态学、酰基-生物素交换法和基因芯片,重点探讨:①PSD-95棕榈酰化及与Aβ代谢关联;②CEGI对PSD-95棕榈酰化影响和分子调控,为寻找防治AD新的靶点提供理论依据。
英文摘要
Synaptic loss and synaptic plasticity injury were most closely related to early cognitive impairment in Alzheimer's disease (AD) and occurrs before senile plaques (SP) formed, whereas the symbolic synaptic plastic protein PSD-95 palmitoylation is associated with AD and aging occurrence and development is the focus of attention in recent years and research is still rare. Our previous study found that that Cattle encephalon glycoside and ignotin injection (CEGI), which is widely used in the treatment of central and peripheral nerve injury, has multi-target improvement cognitive impairment of APP/PS1 transgenic AD mice and significantly reduce the SP formed. More importantly, our previous experiments to depalmitoylation tool drug NtBuHA significantly reduced SP production. However, it is not clear whether CEGI can influence the formation of SP by the regulation of protein palmitoylation, and the project intends to use this as an opportunity to use autopsy human brain tissue, APP /PS1 transgenic mice and cell models , palmitoylated PSD-95 in cerebral cortex and hippocampus as the starting point, using behavior, morphological, acyl-biotinyl exchange (ABE) and microarray, focus on: 1. palmitoylation of PSD-95 and its association with Aβ metabolism; 2. the effect of CEGI on palmitoylation of PSD-95 and molecular regulation, in order to provide the theoretical basis for the new target for the prevention and treatment of AD.
突触丢失和突触可塑性蛋白损伤是Alzheimer病(AD)最早的标志性事件之一,与AD早期认知障碍最为密切,且发生在老年斑(SP)形成前,突触后致密蛋白-95(PSD-95)是突触功能的关键蛋白,其棕榈酰化是神经系统棕榈酰修饰信号通路的关键靶点,而PSD-95棕榈酰化修饰与AD及衰老是近年刚被关注的热点且研究尚不多见。我们既往研究发现,临床上广泛用于治疗中枢和周围神经损伤含有多种神经节苷脂和小分子多肽氨基酸的脑苷肌肽(CEGI)对APP/PS1双转基因AD小鼠具有多靶点神经保护作用,更重要的是,我们前期实验发现作用于棕榈酰化的工具药NtBuHA显著减少SP形成,但是,CEGI是否能通过调控蛋白棕榈酰化来影响SP生成,尚不清楚,本项目以此为契机,重点探讨了PSD-95棕榈酰化及与Aβ代谢关联以及CEGI对PSD-95棕榈酰化影响和机制。利用国际公认的 APP/PS1 双转基因AD小鼠模型,60只,连续给药1.5个月,给药结束时小鼠为6.5月龄。采用行为学、酰基-生物素基交换技术(ABE)、免疫荧光法等,观察CEGI 对AD小鼠皮层 PSD-95棕榈酰化修饰、突触相关蛋白表达和Aβ代谢的影响。主要结果显示,在morris迷宫定向航行实验中,与nTg组比较,Tg组小鼠逃避潜伏期显著延长(P<0.05),Tg+CEGI组则能更快找到逃生平台位(P<0.05);ABE 检测 PSD-95棕榈酰化修饰水平,结果显示,与Tg组比较,Tg+CEGI组小鼠皮层PSD-95棕榈酰化水平显著降低(45.67 ±8.36 vs. 92.57±11.34,P<0.01),Pearson相关性分析,PSD-95棕榈酰化水平与Aβ含量呈正相关(r=0.9858, P<0.05)。研究发现,CEGI显著改善AD双转基因小鼠的学习记忆能力,可能与其降低PSD-95棕榈酰化水平和Aβ沉积,升高突触后蛋白PSD-95、NR2B和突触前蛋白SYT1表达,以及减轻炎症反应,进而改善突触可塑性有关。构建了检测中枢神经系统蛋白棕榈酰化修饰的技术平台, 为深入开展中枢神经系统蛋白棕榈酰化研究提供了重要支撑,我们发现有效的去棕榈酰化对突触有保护作用,这为CEGI作为AD预防和治疗的新候选药物提供了重要的靶点依据和新的思路。
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DOI:--
发表时间:2018
期刊:中华老年医学杂志
影响因子:--
作者:张莹晗;张红红;孔二艳;张中健;王小宁
通讯作者:王小宁
DOI:--
发表时间:2020
期刊:中华老年医学杂志
影响因子:--
作者:张莹晗;胡亚卓;韩志涛;高雅;李瑞生;孔二艳;王小宁;张中健;张红红
通讯作者:张红红
miR-135a-5p mediates memory and synaptic impairments via the Rock2/Adducin1 signaling pathway in a mouse model of Alzheimer's disease.
在阿尔茨海默病小鼠模型中,miR-135a-5p 通过 Rock2/Adducin1 信号通路介导记忆和突触损伤
DOI:10.1038/s41467-021-22196-y
发表时间:2021-03-26
期刊:Nature communications
影响因子:16.6
作者:Zheng K;Hu F;Zhou Y;Zhang J;Zheng J;Lai C;Xiong W;Cui K;Hu YZ;Han ZT;Zhang HH;Chen JG;Man HY;Liu D;Lu Y;Zhu LQ
通讯作者:Zhu LQ
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