肺肿瘤的发生与肺组织慢性炎症紧密相关。GPRC5A是肺组织特异性表达基因，在人肺癌组织中普遍下调。GPRC5A的缺失可导致小鼠肺肿瘤的发生，并与肺组织炎症紧密相关。本项目利用Gprc5a-ko（敲除）小鼠肺癌动物模型，系统研究非可控炎症在肺癌发生过程中的作用。主要发现有：第一、Gprc5a基因的缺失导致对内毒素(LPS)诱发急性肺损伤(ALI)的易感性增加。细菌性败血症是导致ALI的重要原因。然而个体差异很大，其原因不明。Gprc5a-ko小鼠对LPS诱导的ALI异常敏感，同时伴随有NF-kB的异常激活。阻断NF-kB信号通路则可极大减轻小鼠对LPS的易感性。这说明，Gprc5a通过调控NF-kB信号通路在肺组织自身稳定方面起重要作用。也提示，GPRC5A基因的下调可能是败血症易感性差异的一个重要因素。第二、尽管GPRC5A在大多数肺癌组织中都低表达，但仍有一小部分肺癌组织中GPRC5A高表达。EGFR可通过磷酸化GPRC5A的C-端的双络氨酸保守序列来调控GPRC5A的活性，并抑制其的抗肿瘤作用。用特异性抗磷酸化GPRC5A抗体做组化分析发现，肺肿瘤组织中的GPRC5A都处于磷酸化即失活状态。第三、表达谱芯片检测发现，小鼠支气管上皮细胞中，Gprc5a基因的缺失可导致许多重要信号通路的改变，包括STAT3、EGFR。进一步的分析表明，GPRC5A可通过其跨某区与EGFR发生相互作用，并抑制其下游通路，包括STAT3。同时，抑制EGFR所介导的促癌发生作用。该作用在动物组织和人炎症肺组织水平得到证实。第四、流行病学调查显示，肺癌发生与肺损伤、肺纤维化等病变有相关性。但这种关系还缺乏动物实验的支持。Gprc5a-ko小鼠对肺损伤和肺癌发生同时易感。利用纳米SiO2颗粒感染Gprc5a-ko小鼠肺气道，可造成小鼠肺组织炎症、损伤及组织重建反应。重要的是，肺组织恶性转化(Neoplasia)与肺损伤、肺纤维化、肺组织重建同步发生。这提示，促进肺组织损伤、肺纤维化的因素也可能是促进肺肿瘤发生的因素。第五、癌转移是癌症致死最重要的原因。EMT(上皮细胞至间质细胞转换)是癌转移过程中的关键一步。在转移株头颈癌细胞中，G9a的表达增高，并对调控Snail的表达和功能起到了关键的作用。用药物抑制G9a就可以抑制EMT和癌转移模型的发生。