In silico/In vitro偶联ACAT生理模型筛选药物及其制剂的生物利用度/生物等效性
结题报告
批准号:
81173009
项目类别:
面上项目
资助金额:
50.0 万元
负责人:
孙进
依托单位:
学科分类:
H3408.药剂学
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘茜、项荣武、武昕、张鹏、孙乐、吴春暖、任丛丛、董弘扬、秦一萌
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中文摘要
目前药物筛选主要针对化合物对靶标作用的活性,未能充分考虑药动学性质,这使其成为许多候选药物淘汰的主要原因之一。对于口服药物,低且差异性大的生物利用度(BA)是进一步开发受阻的关键因素,因此建立口服药物及其制剂的BA和生物等效性(BE)快速筛选模型将有利于提高新药研发的速度和效率。本课题旨在理性药物及制剂设计思想的指导下,解析影响药物吸收各基本过程(溶解或溶出、膜转运和肝代谢等)的分子结构性质,并建立相关各基本过程in vitro高通量测定方法及基于结构in silico的BA预测模型。但是口服药物吸收是一个相当复杂的过程,in silico和in vitro显得相对简单,因此将in silico/in vitro与可很好模拟药物体内吸收全过程的ACAT生理模型偶联起来预测药物及制剂的BA/BE,建立体内外相关性,确定最适体外溶出条件和判断制剂是否可以生物豁免。前期工作表明本课题可行性良好。
英文摘要
新药研发是一个风险大、投资多、历时长的过程。一个成功的新药必须满足药效、安全性和药动学这三方面的严格要求,任何一方面达不到要求,均会导致新药研发的失败。统计数据表明,临床前研究的化合物中仅有约1/10能进入临床研究,而进入临床研究的化合物中也仅有大约1/5能最终进入市场。制药企业越来越认识到:新药的成功开发不仅仅要求化合物具有良好的有效性及选择性,同时必须具备理想的药动学性质。对于口服药物而言,生物利用度(BA)低且差异性大是进一步开发受阻的关键因素,因此建立口服药物及其制剂的生物利用度(BA)和生物等效性(BE)快速筛选模型,不仅可以在新药研发早期筛选、结构优化先导化合物;而且随着模型的完善,还可以在新药研发后续阶段指导制剂的设计与评价。本课题通过in silico/in vitro和ACAT等药动学模型,对研发不同阶段得到的化合物进行药动学性质的筛选。基于in silico方法预测Peff、分布容积、血浆蛋白结合率和肝代谢清除率以及药物的口服生物利用度;采用in vitro方法分别测定肝清除率、小肠膜通透性、溶解度和血浆蛋白结合率;并将In silico/in vitro数据代入ACAT模型预测大鼠口服生物利用度,比较模型的预测准确性;针对溶出限速吸收的BCSⅡ类药物,采用模拟体内环境的体外溶出方法并结合ACAT模型,建立IVIVC和评价制剂BE;对具有不同吸收特征的BCS III类药物,应用ACAT模型在实测体内数据验证的基础上,考察其体内吸收受体外溶出影响的敏感性,总结出BCS III类药物速释制剂的生物豁免规律。截至到目前,基于本课题的研究成果已发表文章9篇,其中SCI收载7篇,获得2项授权专利,在国内外学术会议上进行1次墙报交流和大会报告交流1次,达到了我们预定目标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1002/bdd.1848
发表时间:2013-09
期刊:Biopharmaceutics & Drug Disposition
影响因子:2.1
作者:Le Sun;Xiaohong Liu;Rongwu Xiang;Chunnuan Wu;Yongjun Wang;Yinghua Sun;Jin Sun;Zhonggui He
通讯作者:Le Sun;Xiaohong Liu;Rongwu Xiang;Chunnuan Wu;Yongjun Wang;Yinghua Sun;Jin Sun;Zhonggui He
DOI:--
发表时间:--
期刊:RSC Advances
影响因子:3.9
作者:mengchi sun;cong luo;zhonggui he;jin sun
通讯作者:jin sun
DOI:10.1016/j.ijpharm.2013.06.034
发表时间:2013-09-10
期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
影响因子:5.8
作者:Wu, Chunnuan;Sun, Le;He, Zhonggui
通讯作者:He, Zhonggui
Simultaneous determination of oxiracetam and its degraded substance in rat plasma by HPLC-MS/MS and its application to pharmacokinetic study after a single high-dose intravenous administration
HPLC-MS/MS同时测定大鼠血浆中奥拉西坦及其降解物及其在单次大剂量静脉给药后药动学研究中的应用
DOI:--
发表时间:2014
期刊:Journal of Chromatography B-Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences
影响因子:3
作者:Jin Sun;Zhonggui He;Xiangrong Zhang;Xiaohong Liu
通讯作者:Xiaohong Liu
A rapid and sensitive LC-MS/MS method for evaluation of the absolute oral bioavailability of a novel c-Met tyrosine kinase inhibitor QBH-196 in rats.
一种快速、灵敏的 LC-MS/MS 方法,用于评估新型 c-Met 酪氨酸激酶抑制剂 QBH-196 在大鼠体内的绝对口服生物利用度。
DOI:10.1002/bmc.3474
发表时间:2015
期刊:Biomedical chromatography : BMC
影响因子:--
作者:Qi Zhang;Jin Sun;Tianshu Lu;Jinling Zhang;Chunnuan Wu;Lin Li;Zhonggui He;Yanfang Zhao;Xiaohong Liu
通讯作者:Xiaohong Liu
基于凋亡小体提升纳米药物肿瘤深部渗透策略及其相关递药机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    孙进
  • 依托单位:
阿霉素负载的杂化生物体级联提升瘤内活性氧并激活机体的抗肿瘤免疫应答
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    孙进
  • 依托单位:
新型肠道OCTN2靶向的程序化生物激活的吉西他滨亲脂化载体前药的研究
  • 批准号:
    81773656
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    孙进
  • 依托单位:
靶向肠道上皮细胞顶侧OCTN2转运体口服高效纳米粒的构建及其对OCTN2活性调控的研究
  • 批准号:
    81473164
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    76.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    孙进
  • 依托单位:
靶向肠寡肽转运蛋白去羟肌苷口服前药的研究
  • 批准号:
    30973588
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    22.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    孙进
  • 依托单位:
磷脂膜色谱及其在评价膜转运方面的应用
  • 批准号:
    30400563
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    21.0万元
  • 批准年份:
    2004
  • 负责人:
    孙进
  • 依托单位:
国内基金
海外基金