伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病（megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts，MLC，OMIM 604004）是儿童较常见的遗传性白质脑病之一，是一种遗传异质性疾病，主要的致病基因定位于22q13.33的MLC1，2011年Tania等在未检测到MLC1突变的MLC患者中发现了HEPACAM突变，由此确定HEPACAM为MLC的第2个致病基因，通过本研究我们不仅在新诊断的MLC患儿中发现了新的MLC1突变，还在未发现MLC1基因突变的患儿中发现了HEPACAM 3个家系的突变，扩大了突变谱。我们首次在中国患儿中发现11种MLC1基因突变，其中8种为未报道的新突变，MLC1蛋白主要在星形胶质细胞表达，对其突变蛋白功能研究尚处于起步阶段，为了阐明MLC1基因突变后对星形胶质细胞功能的影响，本研究应用我们发现的MLC1突变构建突变体，并转染了人星形胶质细胞系U373MG细胞，通过观察星形胶质细胞中MLC1 mRNA与蛋白表达、内质网中的分布以及共定位实验均提示一些突变体的功能改变，初步阐明了MLC1突变的机制。我们在中国患者发现的5种新的错义突变(R22Q, A32V, G73E, A275T, Y278H)，1种已知报道的无义突变(Y198X)和2种已知报道的错义突变(S69L, T118M)，构建了突变体，转染人胶质细胞U373MG，与野生型相比较，突变型R22Q, A32V, G73E, S69L与T118M在内质网储积，蛋白表达实验结果显示除突变型R22Q外其余7种突变型蛋白表达均降低。本结果提示8种MLC1突变型可能通过细胞内蛋白异常定位或者蛋白表达异常所致。通过本研究了解MLC1蛋白肽链功能域，在分子水平上探讨MLC1基因突变蛋白在内质网中的异常聚集所致内质网应激途径活化后的级联反应如未折叠蛋白反应、内质网储存钙外流以及保护细胞功能的机制。本研究结果初步阐明了MLC1基因突变后对星形胶质细胞功能影响可能的分子机制，为明确本病及类似疾病的共同发生机制提供线索资料。