新型苯并磺内酰胺类小分子微管蛋白抑制剂的合成与抗肿瘤活性研究

本研究以微管蛋白为靶点，采用基于分子片断的药物设计新方法，以微管蛋白抑制剂ABT-751分子中的苯磺酰胺基药效团和广泛存在于天然抗肿瘤药物分子中的多酚醚结构片段为基础，结合计算机辅助药物设计，利用环状化合物构象限制的策略，设计全新结构的苯并磺内酰胺类小分子微管蛋白抑制剂。运用申请者独创的、由TMSCl/NaI/MeCN试剂诱导的环合新反应，合成结构多样性的苯并磺内酰胺衍生物系列。通过抗肿瘤活性筛选、细胞周期分析和微管聚合活性实验，确立该类新型结构的化合物对不同肿瘤细胞的半数有效抑制浓度，探讨它们对细胞周期的作用和对微管蛋白聚合、解聚的影响，阐明其作用机制。系统进行三维定量构效关系研究，揭示苯并磺内酰胺结构中不同的取代基、B环的大小、3位手性碳原子的绝对构型等与生物活性之间的关系，寻找新型高效低毒的小分子微管蛋白抑制剂和抗肿瘤先导化合物，为开发具有我国自主产权的抗肿瘤药物奠定基础。