p66Shc和p52Shc实现单等位基因表达的分子机制及其在肺癌转移中作用的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101546
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    李西川
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H1804.肿瘤遗传与进化
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

肿瘤转移的发生与人体内多种基因的表达异常密切相关，ShcA家族成员p66Shc在转移程度高的小细胞肺癌细胞中表达缺失，导致细胞绕过失巢凋亡途径促进肿瘤的转移。在研究该基因表达调控机制的过程中我们发现p66Shc与其"同一基因不同启动区"的异构体p52Shc在正常内皮细胞中各自呈单等位基因表达。本项目将在此基础上利用3C技术对单等位基因表达的调控机制进行深入研究，同时采集胎儿的脐带组织和其父母亲的血液样本以及不同分期临床肺癌的样本通过SNP位点基因型分析实验进一步检测这两个基因是否为印记基因，以及单等位基因表达模式在肺癌发生发展中的变化，以期为临床肺癌的早期诊断，预后或治疗提供新的思路，同时对于单等位基因表达的调控机制提出新的理解。

结项摘要

SHC1基因有两个启动子，分别起始转录p52Shc和p66Shc两个mRNA。我们的前期研究发现p66Shc和p52Shc在HUVEV细胞中的呈单等位基因表达，本项目对p66Shc-p52Shc-单等位基因表达的现象和分子机制展开了深入研究。. 通过三年的研究，我们已完成项目预期计划的全部内容。主要研究成果和结论如下：（1）p66Shc和p52Shc在HUVEV细胞中的单等位基因表达不是基因印记现象，而是常染色体随机失活现象；（2）p66Shc和p52Shc在HUVEV细胞中的呈单等位基因表达的分子机制在于SHC1基因簇的染色质构象在两个等位基因上存在着显著差异，p52 Promoter和p66 Promoter在表达p66Shc的allele的染色质空间上呈loop结构，而二者在表达p52Shc的allele的染色质空间上呈线性结构。p52 Promoter和p66 Promoter呈loop结构时，p66 Promoter抑制p52 Promoter的活性导致p52Shc表达失活、p66Shc表达激活；p52 Promoter和p66 Promoter呈线性结构时，由于转录干扰现象的存在，位于SHC1基因上游的p52Shc表达激活、下游的p66Shc表达失活。我们进一步深入研究发现HUVEC细胞两个等位基因上SHC1基因簇的染色质构象存在显著差异是由于它们组蛋白修饰的差异照成的；（3）p66Shc-p52Shc单等位基因表达模式与肺癌的发生发展密切相关，肺癌细胞中p66Shc -p52Shc的单等位基因表达模式丢失，导致p66Shc表达失活，进一步导致肿瘤细胞获得失巢凋亡抵抗的特性，促进肿瘤细胞的转移；而肺癌细胞中p66Shc-p52Shc的单等位基因表达模式的丢失是由于淋巴细胞特异性转录因子Aiolos的异位表达造成的。. 根据上述研究结果，我们发表了SCI论文2篇，国内学术期刊5篇，国内学术会议论文1篇及口头报告1次，申请国家发明专利2项（目前已获得授权1项）。其中1篇SCI论文发表在肿瘤领域国际权威期刊Cancer Cell上（5年平均影响因子27.059，项目负责人为第一作者），并成为当期的Featured Article，受到失巢凋亡领域奠基人Steven Frisch的关注并在《Cancer Cell》同期撰写专题评论。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
转录因子CTCF抑制pro-B细胞中Igkappa;基因的重排
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    天津医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    秦利涛;李西川;杜玮;王豪;刘喆
  • 通讯作者：
    刘喆
白念珠菌菌落PCR方法的建立和应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    天津农业科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李西川
  • 通讯作者：
    李西川
在A549细胞中靶向p66~(Shc)shRNA的沉默效应
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    天津医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈娜;王晓洋;杜玮;孙亚楠;李西川;马振毅;刘喆
  • 通讯作者：
    刘喆
转录因子CTCF抑制pro-B细胞中Igκ基因的重排
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    天津医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    秦利涛;李西川;杜玮;王豪;刘喆
  • 通讯作者：
    刘喆
CTCF mediates tong-range interaction between silencer Sits and enhancer Ei and inhibits VJ rearrangement in pre-B cells
CTCF 介导沉默子 Sits 和增强子 Ei 之间的远距离相互作用并抑制前 B 细胞中的 VJ 重排
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Central European Journal of Immunology
  • 影响因子：
    1.3
  • 作者：
    Qin, Litao;Niu, Qing;Li, Xichuan;Li, Xiaoting;Liu, Zhenjie;Xu, Zhao;Ma, Zhenyi;Yao, Zhi;Liu, Zhe
  • 通讯作者：
    Liu, Zhe

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其他文献

基于细胞焦亡机制的肿瘤免疫治疗新策略
  • DOI：
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李西川
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    --
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李西川
宫颈癌组织FOXP3、PD-1、PD-L1蛋白表达及其临床意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张雅莉;李西川;张莉;毕胜利;张春泽
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    --
  • 发表时间：
    2021
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    --
  • 作者：
    岳源;李西川;张春泽
  • 通讯作者：
    张春泽

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李西川的其他基金

淋巴细胞特异性转录因子Aiolos在肺癌远端转移中的功能研究
  • 批准号：
    81472681
  • 批准年份：
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  • 项目类别：
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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