TLR9激动剂通过IL-6抑制脉络膜新生血管的机制研究

Choroidal neovascularization (CNV) is one of the clinical characteristics of age-related macular degeneration (AMD). While immune responses and angiogenesis both contribute to the development of AMD, it is still not clear how to regulate immune response to improve the current clinical treatment on AMD. Our previous findings demonstrated that TLR9 agonist suppressed CNV, while TLR9 signaling pathway also plays an important role in immune responses. IL-6 is an important downstream factor in TLR9 signaling pathway, which also plays a vital role in both immune responses and angiogenesis. We hypothesize that the activation of TLR9 in macrophages could regulate VEGF, IL-6 and other related factors, which could suppress the functions of endothelial cells and then eventually suppress CNV. This project will employ cell experiments, in vitro angiogenesis models and animal models to explore the mechanism of suppression of CNV by CpG-ODN. The aim of the project is to develop a new approach and understand the roles of immune responses in AMD, which may provide a potential noval therapeutic target for the clinical treatment of AMD.

脉络膜新生血管（CNV）是年龄相关性黄斑变性（AMD）主要病理特征之一。AMD病理机制主要为新生血管生成与机体免疫反应的相互作用，如何通过调控机体免疫应答达到更有效的临床治疗效果，目前没有明确答案。本课题前期研究发现参与调控机体免疫应答的Toll样受体9（TLR9）激动剂可以抑制CNV。而IL-6作为TLR9信号通路下游关键因子，在机体免疫反应和新生血管生成过程中均扮演重要角色。我们推测，激活巨噬细胞内TLR9信号通路，可以调控巨噬细胞和血管内皮细胞分泌VEGF、IL-6等因子表达量，从而最终抑制CNV。本申请项目将从调控免疫炎症因子的角度探究抑制CNV的方法，利用离体细胞、体外血管模型和动物模型，探究TLR9激活后如何通过调控VEGF和IL-6等因子，最终抑制CNV的作用机制。本项目的研究开展将加深对AMD发生机制的理解，也可能为临床治疗AMD提供新的药物靶点和理论依据。

脉络新生血管（CNV）是年龄相关性黄斑变性的病理表现之一，该病理过程对于患者中心视力影响巨大。目前临床治疗CNV的唯一有效方法是抗VEGF治疗，但是不少患者需要定期接受抗VEGF注射维持临床效果，而有少数患者对于该治疗方法反应不佳。由于免疫炎症反应在CNV病理过程中也发挥作用，因此如何有效调控眼部免疫炎症反应从而达到更有效抑制CNV成为了可能的更有效的临床治疗CNV的诊疗新方向。在前期研究基础上，本课题组主要探究TLR9激动剂抑制CNV的机制研究。本课题研究发现，TLR9激动剂，CpG-ODN，可以显著抑制血管内皮细胞增殖和迁徙能力，并且CpG-ODN显著调控小鼠脉络膜中ERK和c-Jun蛋白的磷酸化表达，该结果在内皮细胞培养中也得到验证，因此，实验结果提示CpG-ODN抑制脉络膜新生血管是通过调控内皮细胞的ERK/c-Jun信号通路达成的，另外CpG-ODN还可显著调控血管内皮细胞循环周期，将内皮细胞循环限制在G0/G1期，该过程也可能是CpG-ODN抑制脉络膜新生血管（CNV）的作用机制之一。除此之外，本课题研究还发现，CpG-ODN还可以通过调控MAPK信号通路影响巨噬细胞，由于巨噬细胞也是参与CNV病理过程的主要细胞类型之一，因此CpG-ODN对于巨噬细胞的调控也可能是其抑制CNV的作用机理之一。以上两部分内容为临床治疗CNV提供了新的诊疗思路，并且为临床通过免疫调控更有效控制CNV提供了相关理论基础。除了基础研究，本课题还延伸了部分临床相关研究，探究免疫相关性眼病，甲状腺相关眼病（TAO），的病理过程中是否会有视网膜、脉络膜的毛细血管密度和血流量的变化，通过OCTA检测患眼的眼部数据经比较得出结论，TAO合并视神经病变时，眼部脉络膜外周毛细血管的密度和血流量显著下降，并且该变化与患眼视野缺损范围相对应，而在经过有效临床治疗后，脉络膜毛细血管的变化可以得到一定程度逆转，因此脉络膜外周毛细血管密度可以成为临床早期诊断TAO合并视神经病变的临床参数之一。以上三部分研究内容，已经在Microvascular Research等期刊发表论文3篇。

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