GSK3β和PLK1激酶协同调控染色体稳定性的分子机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
31171300
项目类别：
面上项目
资助金额：
65.0万
负责人：
金长江
依托单位：
中国科学技术大学
学科分类：
C0703.细胞增殖及细胞周期
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
张良余；储佑君；袁枭；王茜玮；汪兆阳；储棂椤；莫非；
关键词：
GSK3β 有丝分裂染色体稳定性 PLK1

项目摘要

在细胞复制过程中，来自父代的遗传信息通过有丝分裂均等地传递给两个子细胞。染色体数目的增加或减少即染色体的不稳定性是导致癌症的发生和发展的重要原因。糖原合成酶激酶GSK3β和有丝分裂激酶PLK1都参与染色体的精确分离调控细胞分裂的进程。我们的预实验结果表明GSK3β与PLK1两蛋白质之间存在相互作用，GSK3β磷酸化并且调节PLK1激酶活性。我们计划利用生物化学、细胞生物学、生物光子学等技术手段，深入剖析GSK3β和PLK1两激酶之间的信号交流与传递，揭示两者间精确的调控机制。本项研究的开展不仅在阐明染色体不稳定性和癌症发生机理具有重要理论价值，同时对研究细胞周期中的调控机制方面具有重要的意义。

结项摘要

在细胞复制过程中，来自父代的遗传信息通过有丝分裂均等地传递给两个子细胞。染色体数目的增加或减少即染色体的不稳定性是导致癌症的发生和发展的重要原因。糖原合成酶激酶GSK3β和有丝分裂激酶PLK1 都参与染色体的精确分离调控细胞分裂的进程。我们的研究结果表明GSK3β与PLK1两蛋白激酶之间存在相互作用，GSK3β不能直接磷酸化PLK1，但是GSK3β小分子抑制剂SB415286可以抑制PLK1激酶活性，说明GSK3β可以间接调节PLK1 激酶活性。为了解析GSK3β间接调节PLK1 激酶活性机制，我们利用GSK3β小分子抑制剂SB415286，发现其可以抑制Aurora-B而不是Aurora-A的激酶活性。进一步研究表明同Aurora-A一样Aurora-B也可以直接调控PLK1激酶活性：Aurora-B小分子抑制剂ZM447439可以抑制PLK1 T210磷酸化；并且体外磷酸化表明Aurora-B可以直接磷酸化PLK1 T210。说明GSK3β通过调控Aurora-B 活性来间接调控PLK1激酶活性，但是GSK3β是通过什么机制调控Aurora B 活性还不清楚。我们的研究还发现抑制GSK3β激酶活性会导致细胞有丝分裂异常；GSK3β结合并磷酸化动粒蛋白SKAP，GSK3β磷酸化SKAP影响微管解聚酶对微管的解聚作用。说明GSK3β通过多个途径对细胞有丝分裂进行调控。我们利用生物化学、细胞生物学等技术手段，第一次揭示GSK3β和PLK1 两激酶之间的信号交流与传递，初步剖析两者间的调控机制。本项研究的开展不仅在阐明染色体不稳定性和癌症发生机理具有重要理论价值，同时对研究细胞周期中的调控机制方面具有重要的意义。