铂类/免疫佐剂共载纳米粒诱导原位抗原产生用于治疗晚期黑色素瘤

For the treatment of metastasis melanoma that is lack of certain tumor antigens, a novel kind of layer-by-layer nanoparticle was constructed. This kind of nanoparticle was comprised of a pure cisplatin/lipid core, a supported cationic lipid/CpG layer, as well as an outer layer of hyaluronic acid (HA), in order to kill tumor cells and modulate the immunosuppressive tumor microenvironment. The intratumoral injection of the nanoparticles is able to induce immunogenic cell death, generating cytotoxic T cells with the help of the adjuvant. The generated antigen-specific cytotoxic T cells can circulate to the distant area to find the same kind of tumor cells, inhibiting tumor growth in the metastasis area. Compared to the injection of free drugs, the drug-loaded nanoparticles in the tumor tissue exhibit prolonged retention time, reduced injection dose as well as enhanced antitumor immune response. Thus, it is able to abrogate the growth and metastasis of the late-stage malignant melanoma.

为了治疗临床上难以找到特异性肿瘤抗原的转移型恶性肿瘤，我们构建了一种共载了铂类药物与免疫刺激剂的核／壳型layer-by-layer纳米粒，我们在免疫完全小鼠的两侧移植黑色素瘤，在其中一端肿瘤内注射纳米粒，以期一方面高效杀死肿瘤细胞，调节免疫抑制性肿瘤微环境；另一方面产生免疫原性细胞死亡，经免疫佐剂辅助递呈产生针对肿瘤的细胞毒性T细胞（CTL），在引起注射部位肿瘤死亡的同时，产生系统性的细胞毒性T淋巴细胞免疫反应（CTL细胞靶向到远端肿瘤，即产生“远端效应”），抑制远端未给药肿瘤生长。与直接注射游离药物相比，共载纳米粒加强药物／免疫刺激剂在大大减少注射剂量的同时，增加药物在肿瘤组织中的滞留时间，更有效刺激抗肿瘤免疫应答反应， 从而有效抑制晚期恶性黑色素瘤的生长和转移。

化疗与肿瘤免疫治疗结合是临床治疗的趋势。我们设计并优化了一种层层包裹的纳米载体。这种纳米载体由奥沙利铂／碳酸钙／DOPA核层，脂质／CpG寡聚核苷酸层，透明质酸层组成。这种纳米粒生物相容性好，能在弱酸性条件下降解、释放药物。我们在C57BL/6小鼠或BALB/c小鼠下肢的两侧种植黑色素瘤、结肠癌以及乳腺癌细胞，在其中一端肿瘤内注射纳米粒，产生免疫原性细胞死亡（ICD），经免疫佐剂CpG辅助提呈产生了针对肿瘤的细胞毒性T细胞，杀伤注射部位肿瘤细胞，同时产生系统性的细胞毒性T淋巴细胞免疫反应，抑制远端未给药肿瘤生长。结果表明，这种奥沙利铂／CpG共载纳米粒与直接注射游离药物相比，能够增加药物在肿瘤组织中的滞留时间，更有效刺激抗肿瘤免疫应答反应，有效抑制晚期黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌的生长和转移，并且安全性良好。

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