BCL6和FOXP3基因组蛋白甲基化修饰促进Tfh向Tfr转化参与系统性红斑狼疮免疫反应的机制研究

Studies had confirmed that T follicular regulator cells (Tfr) and ratio of Tfr/T follicular helper cells (Tfh) decreased and showed negative correlation to the activity of systemic lupus erythematosus (SLE). Tfr cells were able to repress overactivation of Tfh and B cells and down-regulated excessive immune response. However, the mechanisms of regulation of differentiation of Tfr cells and trans-differentiation between Tfh and Tfr are still unclear. Our research found that human Tfh cells were able to trans-differentiated to Tfr cells. The process may be regulated by cytokine-mediated modification of histone methylation for gene expression of BCL6 and FOXP3, which are transcription factors of Tfr cells. On this basis, we plan to focus on the study of mechanisms of differentiation of human Tfr and Tfh to Tfr trans-differentiation, using induction of IL-2 and type Ⅰ interferon. And we plan to make clear the importance of modification of histone methylation for BCL6 and FOXP3 gene expression by ChIP experiments. Co-culture of T cells and B cells will be performed to verify the repression of B cell-related immune response by Tfr cells, and the significance of regulation of Tfh to Tfr trans-differentiation in SLE immune response. The findings of the research could be potentially helpful on the development of T cell immunotherapy for SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血中滤泡调节性T细胞（Tfr）的数量和Tfr／滤泡辅助性T细胞（Tfh）的比值明显降低并与疾病活动性呈负相关。Tfr细胞可以抑制Tfh细胞对B细胞的过度活化减轻免疫反应。然而，目前有关Tfh与Tfr是否可以相互转化及其调控机制的研究鲜有报道。本课题的前期研究发现，人Tfh细胞具有向Tfr细胞转化的能力，并初步证实这一过程可能受细胞因子介导的针对Tfr转录因子BCL6和FOXP3基因组蛋白甲基化修饰调控。在此基础上，本课题应用IL-2和Ⅰ型干扰素作为诱导因子，探讨促进人Tfr细胞分化以及Tfh向Tfr转化的机制；应用ChIP等实验手段阐明转录因子基因组蛋白甲基化修饰在分化中的重要作用；通过T细胞和B细胞共培养实验，验证Tfr细胞对B细胞的抑制作用，以及调控Tfr／Tfh在控制SLE免疫反应中的意义。为SLE的T细胞免疫治疗方法研发与应用提供理论依据和新策略。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多脏器受累的自身免疫性炎症性结缔组织病，严重威胁人类健康。传统治疗手段，如免疫抑制剂、糖皮质激素，治疗效果差且副作用严重。因此，寻找新的细胞靶向标志物对SLE的治疗发展具有重要的意义。本研究探讨了辅助性T细胞在SLE发病机制中所起的重要作用，旨在寻找SLE的T细胞免疫治疗新方法。. 研究首先调查了SLE患者外周血辅助性T细胞子集分布。结果显示与健康人相比，SLE患者外周血中滤泡辅助性T细胞（Tfh）比例上升；但与预期相反，SLE患者外周血中的滤泡调节性T细胞（Tfr）比例未明显下降。然而，研究者在研究中发现，外周辅助性T细胞（Tph）的比例在SLE患者中明显上升，且Tph/Tfh比值明显上升，提示Tph细胞在SLE的发病机制中起着更加重要的作用。Tph细胞被认为可促进淋巴外结构（ELS）生成，介导SLE外周组织炎症反应。因此本研究调整研究方向，重点关注Tph的分化特征及在SLE疾病中的重要作用。. 本研究明确了Tph细胞在SLE患者体内明显上升，且与疾病严重程度相关。干扰素α（IFN-α）水平在SLE患者外周血清中明显上升，且与Tph细胞比例正相关。IFN-α不但促进Tph细胞分化，而且可以通过增强白介素2（IL-2）信号促进Tfh细胞向Tph转分化，这是通过信号活化转录因子STAT5竞争性争夺并抑制BCL6基因启动阈实现的。同时STAT5通过抑制组蛋白H3K4me3甲基化增强了对BCL6抑制效应。阻断IFN-α信号减少了Tph细胞分化并抑制了浆细胞的生成。在狼疮性肾炎患者的肾组织中可发现Tfh和Tph的表达增加，提示Tph在狼疮性肾炎局部ELS的形成中起着重要的作用。. Tph细胞是反应SLE疾病活动度的重要标志且受IFN-α水平影响；IFN-α和IL-2通过竞争性转录和组蛋白修饰机制促进Tfh细胞向Tph细胞转化，促进外周组织ELS形成，从而加重SLE的外周免疫反应水平。这些发现将为SLE的T细胞免疫治疗方法的研发提供理论依据和新策略。

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