细胞分裂周期蛋白Cdc6在HPV癌蛋白E7表达细胞中的功能与调控
结题报告
批准号:
81471944
项目类别:
面上项目
资助金额:
80.0 万元
负责人:
陈健行
依托单位:
学科分类:
H2108.人乳头瘤病毒、狂犬病毒、细小病毒、朊病毒及其他病毒与感染
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
张魏芳、王晓、周娜、袁首道、周云英、刘亚飞
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中文摘要
高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染是诱导宫颈癌发生的主要原因。目前预防性的HPV疫苗仅针对少数型别,且对已经感染的病人无效,因此进一步阐明HPV诱导癌症发生的分子机制仍具有重要的临床意义。HPV早期基因E7能使细胞周期G1检验点失活,促进DNA重复复制,从而诱导基因组不稳定及癌症的发生,但机制不清。DNA复制起始因子Cdc6的高表达可引起癌细胞重复复制。我们的研究表明Cdc6在E7表达细胞中升高,下调Cdc6会影响E7细胞绕过DNA损伤所导致的G1期停滞。我们推断上调Cdc6对E7诱导DNA重复复制及逃避G1检验点至关重要。我们提出下列特定的研究目标:(1)研究Cdc6在E7诱导的重复复制中的作用及调控机理;(2)阐明Cdc6帮助E7逃避G1检验点的机制。以上研究将建立Cdc6在HPV诱导的重复复制及检验点调控中的重要作用,阐明HPV诱导基因组不稳定的新机制,有利于鉴定药物治疗的新靶点。
英文摘要
Infection with specific types (high-risk) of human papillomavirus (HPV) is important for the development of cervical cancer. Although the prophylactic HPV vaccines have become available, they are type-restricted and will not be effective for those who are already infected or immunosuppressed. Therefore, understanding the molecular basis for HPV-induced cancers is still of high clinical significance. Our long-term goal is to identify molecular pathways that may be intercepted for treatment of HPV-induced diseases. E7s from the high-risk HPV types abrogate the G1 checkpoint upon DNA damage and induce DNA re-replication that contributes to carcinogenesis but the mechanism is not fully understood. Our preliminary studies show that the DNA replication initiation factor Cdc6, an oncogene whose overexpression induces re-replication, is up-regulated in E7 expressing cells. Down-regulation of Cdc6 impairs the ability of E7 to abrogate DNA damage-induced G1 arrest. We hypothesize that up-regulation of Cdc6 is important for E7 to induce re-replication; Cdc6 plays an important role for abrogation of the G1 checkpoint by E7. To test these possibilities, we propose the following specific aims: (1) To establish the role of Cdc6 in E7-induced re-replication and understand how it is regulated; (2) To explore the mechanism by which Cdc6 contributes to G1 checkpoint abrogation by E7. These studies are expected to establish the role for Cdc6 in HPV-induced re-replication and checkpoint regulation. The results will shed light on mechanisms by which HPV induces genomic instability, which could help to identify potential targets for drug development.
高危型人乳头瘤病毒感染是诱导宫颈癌发生的主要原因。尽管预防性的HPV疫苗已经问世,但这些疫苗仅对少数型别有效,且对已经感染及免疫抑制病人无效。因此进一步阐明HPV诱导癌症发生的分子机制仍具有重要的临床意义。HPV早期基因E7能使细胞周期G1检查点失活,促进重复复制,从而诱导基因组不稳定及癌症的发生,但机制尚不完全清楚。在癌细胞中过表达细胞分裂周期蛋白Cdc6可导致重复复制,下调Cdc6可引起细胞阻滞在G1期。我们前期的研究表明Cdc6在E7表达细胞升高,下调Cdc6影响E7细胞逃避DNA损伤导致的G1停滞的能力。我们推断上调Cdc6对E7诱导重复复制至关重要,对E7逃避G1检查点必不可少。为了验证这些假设,我们提出下列特定的研究目标:(1)研究Cdc6在E7诱导的重复复制中的作用及调控机理;(2)阐明Cdc6帮助E7逃避G1检查点的机制。以上研究将建立Cdc6在HPV诱导的重复复制及检查点调控中的作用。这些结果将阐明HPV诱导基因组不稳定的新机制,将有利于鉴定药物治疗的新靶位。
期刊论文列表
专著列表
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会议论文列表
专利列表
Role of Cdc6 in re-replication in cells expressing human papillomavirus E7 oncogene
Cdc6 在表达人乳头瘤病毒 E7 癌基因的细胞再复制中的作用。
DOI:10.1093/carcin/bgw059
发表时间:2016-08-01
期刊:CARCINOGENESIS
影响因子:4.7
作者:Fan, Xueli;Zhou, Yunying;Chen, Jason J.
通讯作者:Chen, Jason J.
Role of WDHD1 in Human Papillomavirus-Mediated Oncogenesis Identified by Transcriptional Profiling of E7-Expressing Cells.
通过 E7 表达细胞的转录谱鉴定 WDHD1 在人乳头瘤病毒介导的肿瘤发生中的作用。
DOI:10.1128/jvi.00513-16
发表时间:2016
期刊:Journal of Virology
影响因子:5.4
作者:Zhou Yunying;Zhang Qishu;Gao Ge;Zhang Xiaoli;Liu Yafei;Yuan Shoudao;Wang Xiaowei;Chen Jason J
通讯作者:Chen Jason J
Regulator of chromatin condensation 1 abrogates the G1 cell cycle checkpoint via Cdk1 in human papillomavirus E7-expressing epithelium and cervical cancer cells.
在表达人乳头瘤病毒 E7 的上皮细胞和宫颈癌细胞中,染色质浓缩调节剂 1 通过 Cdk1 废除 G1 细胞周期检查点。
DOI:10.1038/s41419-018-0584-z
发表时间:2018-05-22
期刊:Cell death & disease
影响因子:9
作者:Qiao L;Zheng J;Tian Y;Zhang Q;Wang X;Chen JJ;Zhang W
通讯作者:Zhang W
Cdc6 contributes to abrogating the G1 checkpoint under hypoxic conditions in HPV E7 expressing cells.
Cdc6 有助于在缺氧条件下废除 HPV E7 表达细胞中的 G1 检查点
DOI:10.1038/s41598-017-03060-w
发表时间:2017-06-07
期刊:Scientific reports
影响因子:4.6
作者:Chen H;Zhang Q;Qiao L;Fan X;Zhang W;Zhao W;Chen JJ
通讯作者:Chen JJ
UHRF1 epigenetically down-regulates UbcH8 to inhibit apoptosis in cervical cancer cells
UHRF1表观遗传学下调UbcH8抑制宫颈癌细胞凋亡
DOI:10.1080/15384101.2017.1403686
发表时间:2018-01-01
期刊:CELL CYCLE
影响因子:4.3
作者:Zhang, Qishu;Qiao, Lijun;Chen, Jason J.
通讯作者:Chen, Jason J.
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