脂肪分解是影响游离脂肪酸水平的最重要因素，脂肪分解调节异常参与胰岛素抵抗和肥胖的发生发展。二甲双胍降低游离脂肪酸水平改善胰岛素敏感性并减轻体重，提示其影响脂肪分解。本研究观察到自发2型糖尿病OLETF大鼠病程中脂肪分解呈现先增强后降低的变化，二甲双胍早期可能通过增加Perilipin和ATGL的表达，减少ERK磷酸化，从而抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸的释放。这可能是其改善胰岛素抵抗的机制之一。正常状态下，随周龄增加，内脏部位脂肪分解速率明显高于皮下脂肪，由部位间G0S2水平差异调节；胰岛素抵抗状态下，OLETF大鼠皮下及附睾脂肪组织ATGL、HSL水平明显降低，脂肪分解速率明显下降，且部位间差异消失。二甲双胍可以增加OLETF大鼠皮下及附睾脂肪组织G0S2水平，并通过选择性增加皮下脂肪AMPK磷酸化程度，恢复胰岛素抵抗状态下脂肪分解速率的部位间差异，使内脏脂肪体积产生相对减少，有利于胰岛素抵抗的改善。