神经保护剂T-006调控线粒体促进神经元再生作用机理研究

批准号:
81803512
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
21.0 万元
负责人:
陈海云
依托单位:
学科分类:
H3501.神经精神药物药理
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
胡军华、曹杰、程祖春、朱泽宇、钟凯伦
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中文摘要
神经退行性疾病是一类以广泛的神经元丢失或结构和功能性进行性变性为主要病理特征的疾病总称,给即将到来的老龄化社会造成极大的精神和医疗负担。促进神经元再生、恢复受损神经元数量和功能有望从根本上逆转疾病病程,但目前此类临床药物极其缺乏。促进线粒体生物合成及动力学平衡改善线粒体功能是一种重要的促神经元再生策略。申请人前期设计合成的神经保护剂T-006可促进帕金森病(PD)和脑中风(t-MCAO)大鼠脑区神经元再生,并促进线粒体生物合成,展现出独特的抗神经退行性疾病治疗潜力。但T-006是如何发挥促神经再生作用以及其具体的作用机理是什么还不明确。本项目将通过体内外研究PGC1α过表达和沉默后对T-006促线粒体生物合成、分裂/融合及神经再生的影响;并借助iTRAQ标记联合2D-LC-MS/MS定量蛋白质组学技术,阐明T-006改善线粒体功能促进神经元再生机制,为开发新型促神经再生药物提供理论基础。
英文摘要
Neurodegenerative diseases are a group of diseases that are characterized by extensive neuronal loss and progressive degeneration of structure and function as major pathological features, which causes a great mental and medical burden to the upcoming ageing society. If we can effectively promote the regeneration of neurons, restore the number and function of damaged neurons, it is expected to fundamentally reverse the disease course, but few drugs were used in clinic. Promoting mitochondrial biogenesis and dynamics can improve mitochondrial function, which is an effective strategy for stimulating neuronal regeneration. The neuroprotective agent T-006, which was designed and synthesized by the applicant, can induce the neurogenesis in Parkinson’s disease (PD) and transient middle cerebral artery occlusion (t-MCAO) rats and promote mitochondrial biogenesis, and show potential therapeutic effects in PD and stroke as well as the other neurodegenerative disorders. However, how T-006 exerts its role in promoting nerve regeneration and its exact mechanism has not been systematically revealed. Thus, this project will deep investigate the effects of overexpression and silencing of PGC1α on mitochondrial biosynthesis, division/fusion and nerve regeneration of T-006. Moreover, To elucidate the role of T-006 in improving mitochondrial function and promoting neuronal regeneration by using the quantitative proteomics technology with iTRAQ labeling in combination with 2D-LC-MS/MS method. We hope to promote the compound T-006 into clinical candidate drug and provide a theoretical basis for the development of new neurogenesis drugs through the above theoretical and experimental researches.
促进神经元再生、恢复受损神经元数量和功能有望从根本上逆转疾病病程,但目前此类临床药物极其缺乏。促进线粒体生物合成及动力学平衡改善线粒体功能是一种重要的促神经元再生策略。本项目结合体内外研究手段发现T-006显著促进6-OHDA大鼠相关脑区DA、DCX及Nestin标记的神经元再生;并且T-006还能够上调6-OHDA大鼠脑内PGC1α的表达;进一步机理研究发现T-006能够促进NSCs干细胞线粒体的生物合成及调节其分裂/融合水平从而改善线粒体功能,表明T-006可以通过激活PGC1α改善线粒体功能发挥其促神经再生作用。此外,神经再生受到多种调控因子的影响,其中肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症因子被认为是影响神经再生的一种重要因素。研究表明TNF-α能够负性调控成年小鼠脑内海马神经祖细胞的增殖,而TNF-α等炎症因子的减少则能刺激神经元的再生。基于上述研究背景,本项目进一步评估了T-006抗神经炎活性,发现T-006能够降低LPS引起的细胞死亡及炎症因子的产生,并且进一步机理研究发现T-006抗神经炎活性与其抑制TLR4介导的MyD88/NF-κB信号通路有关。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.16306/j.1008-861x.2021.04.009
发表时间:2021
期刊:上海中医药大学学报
影响因子:--
作者:陈海云;魏来娇;曹杰;刘正
通讯作者:刘正
DOI:--
发表时间:2020
期刊:中国药理学通报
影响因子:--
作者:陈海云
通讯作者:陈海云
Neuroprotective and neurogenic effects of novel tetramethylpyrazine derivative T-006 in Parkinson's disease models through activating the MEF2-PGC1α and BDNF/CREB pathways
新型四甲基吡嗪衍生物 T-006 通过激活 MEF2-PGC1 α 和 BDNF/CREB 通路在帕金森病模型中的神经保护和神经源性作用
DOI:10.18632/aging.103551
发表时间:2020-07-31
期刊:AGING-US
影响因子:5.2
作者:Chen, Haiyun;Cao, Jie;Wang, Yuqiang
通讯作者:Wang, Yuqiang
The Tetramethylpyrazine Analogue T-006 Alleviates Cognitive Deficits by Inhibition of Tau Expression and Phosphorylation in Transgenic Mice Modeling Alzheimer's Disease
四甲基吡嗪类似物 T-006 通过抑制阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的 Tau 表达和磷酸化来缓解认知缺陷
DOI:10.1007/s12031-020-01762-x
发表时间:2021-01-05
期刊:JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE
影响因子:3.1
作者:Zhang, Guiliang;Wu, Jiahui;Wang, Yuqiang
通讯作者:Wang, Yuqiang
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Tetramethyl-pyrazine-nitrone Derivatives as Antioxidants
新型抗氧化剂四甲基吡嗪硝酮衍生物的设计、合成和生物学评价
DOI:10.2174/1570180817999201117145311
发表时间:2021
期刊:Letters in Drug Design and Discovery
影响因子:1
作者:Chen Haiyun;Yan Chunyan;Cao Jie;Liu Zheng;Sun Yewei;Wang Yuqiang
通讯作者:Wang Yuqiang
新型抗帕金森病候选药物T-006调控线粒体抑制小胶质细胞NLRP3炎性小体激活机理研究
- 批准号:n/a
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2022
- 负责人:陈海云
- 依托单位:
国内基金
海外基金
