IRE1α亚硝基化修饰在衰老伴随的ER UPR下降中的作用及机制研究
结题报告
批准号:
31900893
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
24.0 万元
负责人:
乔新华
学科分类:
C0503.细胞感应与环境生物物理
结题年份:
2022
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
--
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
客服二维码
微信扫码咨询
中文摘要
研究发现内质网未折叠蛋白响应(ER UPR)伴随衰老下降,但其下降机制尚不清楚。由于ER UPR与蛋白质稳态密切相关,其下降可能是衰老及衰老相关疾病的重要因素,研究ER UPR下降的机制具有重要意义。我们的前期工作发现在衰老细胞中ER UPR最保守的通路IRE1α亚硝基化水平升高,IRE1α的活性受巯基修饰的调控,推测IRE1α被亚硝基化可能是导致衰老中ER UPR下降的重要机制。本项目将在衰老的细胞及小鼠模型中研究IRE1α亚硝基化水平与IRE1α-XBP1通路的调控关系,进而揭示ER UPR下降的机制。首先利亚硝基化的定量蛋白质组学技术寻找衰老中IRE1α亚硝基化的位点,并揭示其对IRE1α核糖核酸酶活性的调控机制;其次是通过突变IRE1α的亚硝基化位点研究能否提高衰老中的ER UPR,进一步研究能否延缓衰老。本项目期望揭示在衰老中ER UPR下降的新机制及提出延缓衰老的新策略。
英文摘要
Accumulated evidence have shown that the endoplasmic reticulum unfolded protein response (ER UPR) is decreased during the process of aging, which plays critical roles in the development of aging-related diseases, but the underpinning mechanism of ER UPR decline in aging is still unclear. Our previous work has found that IRE1 (inositol-requiring enzyme-1), the conserved regulator of ER UPR, was nitrosylated, which indicated may contribute to the attenuated ER UPR response in aging. This project will investigate the critical roles of IRE1α-SNO level and IRE1α-XBP1 pathway in ER UPR response using replicative aging cell model in vitro and natural aging mouse model in vivo.Furthermore, we will identify the aging related S-nitosation site of IRE1α employing S-nitrosation proteomics and reveal its effect on IRE1α signaling. Therefore, this project will investigate the S-nitrosation of IRE1α on UPR response in vivo by CRISPR/Cas9 mediated gene editing and spatiotemporal overexpression of IRE1α-SNO resistant mutants by a light-switchable transgene system. This project will reveal the new mechanism of ER UPR response decline in aging and provide new strategies to delay senescence.
研究发现内质网未折叠蛋白响应(ER UPR)响应伴随衰老下降,但其下降机制尚不清楚,在本研究中我们发现在衰老细胞中ER UPR最保守的通路IRE1α亚硝基化水平在衰老过程中升高,IRE1α的活性受巯基修饰的调控,即IRE1α被亚硝基化可能是导致衰老中ER UPR下降的重要机制。进一步我们利亚硝基化修饰的定量蛋白质组学技术寻找衰老中IRE1α亚硝基化的位点,发现IRE1αC931,C951在衰老中显著升高,并降低其了IRE1α核糖核酸内切酶活性。我们将突变的IRE1α C931,C951A慢病毒感染人成纤维细胞,发现可以提高细胞的sXBP1的剪切能力,提高ER UPR能力,降低内质网应激,延缓了细胞衰老。由于ER UPR与蛋白质稳态密切相关,其下降可能是衰老及衰老相关疾病的重要因素,研究衰老中ER UPR下降的机制具有重要意义,本项目揭示了ER UPR下降的新机制及提出延缓衰老的新策略。此外,我们拓展了衰老相关理论和抗衰老策略的研究。我们的工揭示了衰老过程中Ero1α亚硝化修饰升高导致内质网还原应激,导致ER UPR响应能力下降、蛋白稳态失衡,从而加速衰老的新机制,锻炼是缓解内质网还原应激、促进健康衰老的有效策略。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
SLC-30A9 is required for Zn2+ homeostasis, Zn2+ mobilization, and mitochondrial health
SLC-30A9 是 Zn2 稳态、Zn2 动员和线粒体健康所必需的
DOI:10.1073/pnas.2023909118
发表时间:2021-08-25
期刊:PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子:11.1
作者:Deng, Huichao;Qiao, Xinhua;Wang, Xiangming
通讯作者:Wang, Xiangming
Redox environment metabolomic evaluation (REME) of the heart after myocardial ischemia/reperfusion injury
心肌缺血/再灌注损伤后心脏的氧化还原环境代谢组学评估(REME)
DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.033
发表时间:2021-07-20
期刊:FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
影响因子:7.4
作者:Cai, Wen-Bin;Zhao, Yin-Jiao;Zhang, Xu
通讯作者:Zhang, Xu
Exercise Alleviates ER Reductive Stress and Promotes Healthy Aging
运动可减轻内质网应激并促进健康衰老
DOI:10.16476/j.pibb.2022.0057
发表时间:2022
期刊:生物化学与生物物理进展
影响因子:--
作者:Wang Yuanyuan;Qiao Xinhua;Shi Chang;Ye Aojun;Guo Miaomiao;Zhao Yuzheng;Chen Chang
通讯作者:Chen Chang
Multi-Omics Approach Reveals Redox Homeostasis Reprogramming in Early-Stage Clear Cell Renal Cell Carcinoma.
多组学方法揭示早期透明细胞肾细胞癌中的氧化还原稳态重编程
DOI:10.3390/antiox12010081
发表时间:2022-12-29
期刊:Antioxidants (Basel, Switzerland)
影响因子:--
作者:
通讯作者:
Precision Redox: The Key for Antioxidant Pharmacology.
精密氧化还原:抗氧化药理学的关键
DOI:10.1089/ars.2020.8212
发表时间:2021-05-10
期刊:Antioxidants & redox signaling
影响因子:6.6
作者:Meng J;Lv Z;Zhang Y;Wang Y;Qiao X;Sun C;Chen Y;Guo M;Han W;Ye A;Xie T;Chu B;Shi C;Yang S;Chen C
通讯作者:Chen C
去亚硝基化关键分子GSNOR在食欲调控中的功能及机制研究
国内基金
海外基金