本项目探讨内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物非对称性二甲基精氨酸（ADMA）在糖尿病骨骼肌线粒体生物合成（MB）障碍中的作用及机制，对阐明糖尿病及其并发症的发生机制、揭示内源性ADMA与糖尿病内在联系具有重要意义。.本项目在限食和运动等多种大鼠，揭示了内源性NOS抑制物ADMA浓度与骨骼肌MB的关系，结果发现：①限食22月大鼠血清ADMA浓度明显降低而SOL的MB则显著高于对照组；②与对照组比较，跑步20周不仅降低大鼠血清ADMA浓度，也上调SOL的MB；提示内源性ADMA浓度与SOL的MB成反比。.在不同时程限食、运动、2型糖尿病和高NOS抑制物大鼠，观察了骨骼肌MB时空调节，结果发现：①限食4-16w明显上调SOL的MB，而对趾长伸肌（EDL）MB则无明显影响；②运动4-16w对骨骼肌MB时空调节与限食相似；③糖尿病4-16w明显抑制SOL和EDL的MB；④给予外源性NOS抑制物（L-NNA）4-16w，其骨骼肌MB时空变化与糖尿病相似；提示运动、限食4~16w主要上调SOL的MB， NOS抑制物对骨骼肌MB影响与糖尿病相似，下调SOL和EDL的MB。.构建过氧化物酶体增殖物受体r共激活因子-1a (PGC-1a)启动子荧光素酶报告基因载体，转染培养的大鼠L6成肌细胞，检测启动子活性；结果发现：在静息和CREB活化下，高糖或ADMA孵育48h对PGC-1a启动子活性无明显影响，但白藜芦醇在静息下可增加PGC-1a启动子活性；在FOXO1抑制下，高糖可增加PGC-1a启动子活性但ADMA则不能。采用免疫沉淀法观察了高糖和ADMA对PGC-1a翻译后调节的影响，结果发现：高糖和ADMA增加PGC-1a磷酸化，ADMA还增加其乙酰化和甲基化；提示ADMA主要通过增加PGC-1a蛋白磷酸化和乙酰化抑制其活性，但不影响PGC-1a启动子活性。.在4-16w糖尿病大鼠研究发现，其骨骼肌MB与调节较正常大鼠明显抑制，ATP含量减少，并伴有ADMA信号通路蛋白表达改变；经二甲双胍、白藜芦醇或抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸治疗后，可明显改善糖尿病大鼠这些变化；用高糖和ADMA孵育L6细胞也能获得与糖尿病大鼠骨骼肌相似的病理改变，这些变化不仅能被上述药物治疗而阻止，也能被针对ADMA的基因干预所改善。这些研究表明，内源性ADMA蓄积及其信号通路紊乱在糖尿病大鼠骨骼肌MB障碍中起重要作用。