SRAD在DNA双链断裂损伤修复途径选择中的作用及其机制

DSBs是最具威胁的DNA损伤类型之一，如果不能及时修复或发生错误修复，则会导致基因突变、基因组不稳定以及肿瘤等重大疾病的发生。DSBs根据它末端的性质可以分为两种类型：双末端DSBs (Two-ended DSBs)和复制相关的单末端DSBs (Replication-associated one-ended DSBs)。DSBs主要通过非同源末端连接(non-homologous end-joining，NHEJ)和同源重组(homologous recombination，HR)这两种修复途径完成修复。研究表明，Two-ended DSBs主要通过NHEJ完成修复；而Replication-associated one-ended DSBs则只能通过HR完成修复。如果Replication-associated one-ended DSBs通过NHEJ完成修复，则会导致不同染色体之间的连接，进而引起translocation的发生以及基因组不稳定。然而，细胞如何识别并区分这两种不同类型的DSBs从而选择正确的DSBs修复途径还很不清楚。. 我们发现SRAD/AUNIP蛋白是一个重要的DSBs的识别因子。一方面，AUNIP通过优先结合Replication-associated one-ended DSBs从而区分Two-ended DSBs和Replication-associated one-ended DSBs。另一方面，SRAD/AUNIP通过与HR关键起始蛋白CtIP直接相互作用从而优先招募CtIP蛋白到Replication-associated one-ended DSBs上，使得Replication-associated one-ended DSBs只能通过HR完成修复。与此同时，由于SRAD/AUNIP蛋白结合Two-ended DSBs能力较弱，导致CtIP蛋白不能够被有效的招募到Two-ended DSBs位点，进而使得Two-ended DSBs主要通过NHEJ完成修复。相关研究结果分别发表于Nature Communications (2篇)、Molecular Cell (2篇)、PNAS以及Nucleic Acids Research等杂志。