抗菌苯甲酰胺类FtsZ抑制剂的设计、合成与生物活性研究

FtsZ is a kind of bacterial cell division protein existed widely in various bacteria and plays a crucial role in the process of the bacterial cell division. If the polymerization and/or GTPase activity of FtsZ are perturbed, the Z-ring and septum formation are inhibited, which leads to bacterial death due to the abnormality of their cell division. Thus, design and synthesis of FtsZ inhibitors with novel antibacterial mechanism based on the FtsZ target is an effective way to overcome the increasing bacterial resistance. On the basis of his previous research, the applicant of this project will design and synthesize antibacterial benzamide FtsZ inhibitors based on the design strategy for the novel FtsZ inhibitors hypothesized by him. Subsequently, the novel FtsZ inhibitors with the potent antibacterial activity, high selectivity and low cytotoxicity will be identified through the evaluation of their in vitro and in vivo antibacterial activity, cell division inhibitory activity, FtsZ affinity, tubulin polymerization and cytotoxicity. Further, antibacterial mechanism of the novel FtsZ inhibitors will be elucidated by investigating their effects on the FtsZ polymerization, the GTPase activity, the FtsZ protofilaments into bundles, the Z-ring formation and the nucleoids segregation. Consequently, the new findings obtained from the above studies will not only provide new ideas for the rational drug design of the FtsZ inhibitors with high efficacy and low cytotoxicity, but also lay the foundation for the research and development of new chemical entities with novel antibacterial mechanism.

FtsZ是一种广泛存在于细菌细胞质中的分裂蛋白，在细胞分裂过程中发挥着核心作用。如果FtsZ聚合作用和（或）GTP酶活性受到干扰，将严重影响Z-环形成和隔膜产生，从而导致细菌细胞不能分裂而死亡。因此，以FtsZ为靶点设计、合成新作用机制的抗菌FtsZ抑制剂，是克服日益严重细菌耐药性的一条有效途径。申请人在前期研究的基础上，基于自己提出的新型FtsZ抑制剂设计策略，设计、合成苯甲酰胺类FtsZ抑制剂。通过体内外抗菌活性、细胞分裂抑制活性、FtsZ亲和力、微管蛋白聚合作用和细胞毒性筛选，发现抗菌活性强、选择性高和细胞毒性低的新型FtsZ抑制剂。在此基础上，通过研究新型FtsZ抑制剂对细菌FtsZ聚合作用、GTP酶活性、FtsZ原丝成束、Z-环形成和类核隔离的影响，阐明其抗菌机制。因此，本项目不仅为高效、低毒FtsZ抑制剂的合理设计提供理论依据，而且为全新抗菌机制的创新药物研究奠定基础。

细菌耐药性在全球范围内的广泛传播，已导致临床上可选用的有效药物越来越少，迫切需要研究全新作用机制的抗菌新药来应对耐药细菌的挑战。FtsZ是一种广泛存在于细菌细胞质中的分裂蛋白，在细胞分裂过程中发挥着核心作用。因此，以FtsZ为靶点设计、合成抗菌FtsZ抑制剂，是克服日益严重细菌耐药性的一条有效途径。.项目负责人团队主要开展了3-O-取代-苯甲酰胺类和5-甲基-2-苯基菲啶类FtsZ抑制剂的研究，共设计、合成16个系列500余个新化合物，并对其结构进行了表征。通过体外抗菌活性、杀菌/抑菌作用、杀菌动力学、细菌细胞形态、代谢稳定性、小鼠感染模型的保护作用和细胞毒性等实验研究，发现了抗菌活性显著和毒性低的新型FtsZ抑制剂；通过FtsZ聚合动力学、GTP酶活性、FtsZ原丝成束和分子对接等研究，阐明了其抗菌机制和作用模式。.在本项研究中，共发现6个3-O-取代-苯甲酰胺类候选药物：B14(IV)、B16(IV)、A12(VII)、A14(VII)、A16-S(VIII)和A16(VIII)、3个3-O-取代-苯甲酰胺类先导化合物：A14(VIII)、A15(VIII)和A17(VIII)、3个5-甲基-2-苯基菲啶类先导化合物：7l(VI)、7m(VI)和7n(VI)和1个1H-1,2,3-三氮唑基-苯甲酰胺类似物先导化合物：B6(V)。其中，3-O-取代-苯甲酰胺类候选药物/先导化合物大多呈现出杀菌模式，能增加FtsZ聚合动力学活性，并促进FtsZ原丝成束；5-甲基-2-苯基菲啶类先导化合物呈现出杀菌模式，降低FtsZ聚合动力学活性，并抑制FtsZ原丝成束。尽管如此，这两类化合物均作用于FtsZ的H7-螺旋、T7-环和C-端子域界定的较窄狭缝，但结合模式有所差异。总之，这项研究不仅为新型FtsZ抑制剂的合理设计提供了理论依据，而且为全新抗菌机制创新药物的临床前研究奠定了良好基础。

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