miR-126靶向血管内皮生长因子A调控胃癌恶性表型和血管新生的作用及其机制

血管新生（angiogenesis）是新的血管的出芽，它是正常机体乃至恶性肿瘤生长必不可少的过程。现已发现较多的微小RNA（microRNA, miR）可以调控生理性或病理性血管新生的过程。miR-126 是内皮特异性微小RNA，在维持血管的完整性和调控血管的新生中发挥着重要的作用。目前，miR-126在胃癌血管新生的作用还不明了。 本研究拟明确miR-126对胃癌血管内皮生长因子A （Vascular endothelial growth factor-A, VEGFA）的调控作用及其对胃癌血管新生的影响，从而来初步探讨miR-126影响胃癌细胞恶性表型的作用和机制。通过RT-PCR检测miR-126在胃癌组织的表达发现，miR-126在胃癌组织中较正常胃粘膜表达明显下调。在胃癌组织中，miR-126的表达水平与肿瘤的微血管密度（microvessel density, MVD）及VEGF-A呈显著负相关。经生物信息学分析及荧光素酶报告实验证实，miR-126 可直接靶向结合于VEGF-A信使RNA的3-UTR，从而调控VEGF-A的表达水平。以促进miR-126表达的慢病毒Lenti-miR-126感染胃癌细胞 SGC-7901、MKN-28或MKN-45后，miR-126的表达水平明显上调，而VEGF-A及其下游靶蛋白ERK、Akt、mTOR、Bcl-2表达水平明显下调，同时伴有胃癌细胞凋亡的增加和细胞增殖受抑制。以抑制miR-126表达的慢病毒Lenti-anti-miR-126感染胃癌细胞 SGC-7901、MKN-28或MKN-45后，miR-126的表达水平明显下调，而VEGF-A及其下游靶蛋白ERK、Akt、mTOR、Bcl-2表达水平明显上调，同时伴有胃癌细胞凋亡的抑制和细胞增殖增加。通过原位移植瘤裸鼠成瘤实验证实，上调miR-126的表达可抑制VEGF-A的表达，同时可降低肿瘤组织的微血管密度并抑制肿瘤的生长。下调miR-126的表达可促进VEGF-A的表达，同时可增加肿瘤组织的微血管密度并促进肿瘤的生长。本研究提示miR-126可通过靶向调控VEGF-A抑制胃癌的生长和血管新生，它是一个新的胃癌治疗的潜在靶点。