PINK1调节线粒体介导自噬的信号通路及与凋亡的关系
结题报告
批准号:
30970940
项目类别:
面上项目
资助金额:
30.0 万元
负责人:
杨慧
依托单位:
学科分类:
C0901.分子与细胞神经生物学
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
季凤清、段春礼、刘玉军、高尔静、戚智锋、崔韬、范春香、吕瓅、李继胜
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中文摘要
PINK1是与线粒体直接相关的帕金森病(PD)致病基因。自噬在PD中起重要作用。到目前为止,关于PINK1基因受损介导线粒体损伤过程是否诱发自噬?其可能的机制是什么?如果致线粒体自噬,对细胞存活或凋亡作用如何?可否延缓PD发病?尚无相关报道。本课题组发现PINK1基因消减后线粒体受损,并可上调Beclin1诱发自噬。据此我们推测PINK1可通过致线粒体分裂/融合失常[文献33]或调节Bcl-2与Beclin1的作用引发自噬,此过程的早期可能代偿性保护细胞,晚期激活凋亡通路引起细胞死亡。本课题将通过PINK1基因的突变、消减及过表达,检测PINK1致线粒体分裂/融合失常与自噬的关系、其信号通路及作用分子;确定PINK1与线粒体自噬或凋亡的共同分子Bcl-2的作用关系,最终明确PINK1对线粒体介导的自噬和/或凋亡的时相关系,寻找参与作用的分子,为帕金森病机制及其药物作用靶点研究提供依据。
英文摘要
PINK1是与线粒体直接相关的帕金森病(PD)致病基因。自噬在PD中起重要作用。到目前为止,关于PINK1基因受损介导线粒体损伤过程是否诱发自噬及其机制尚无相关报道。本课题全面实现了课题的总体目标,已保质保量的完成了课题的计划指标,通过目前的实验已经验证了本课题的学术假说。本课题研究发现:①应用PINK1基因沉默(PINK1-)/恢复(PINK1+)、突变(G309D)的多巴胺能细胞(MN9D)模型以及相应小鼠模型,通过Western-blot方法检测不同组别中LC3-I向LC3-II的转换;激光共聚焦显微镜观察自噬体的形成及GFP-LC3的自噬体荧光强度;初步确定PINK1基因的缺失、突变可引起自噬,并且目前在世界上首次发现PP2A活力降低参与PINK1干扰介导的自噬形成;明确PINK1干扰促发的自噬引起Beclin1与Bcl-2解离,且PINK1干扰后,自噬发生早于凋亡引发; ②应用鱼藤酮诱导的PD小鼠模型,明确PINK1过表达可通过下调PP2A活力保护鱼藤酮致小鼠黑质损伤,提示PP2A在PINK1介导的神经保护作用中起重要作用。③ alpha-Syn是另一个与线粒体相关的帕金森病(PD)致病基因,应用Co-IP、GST pull down技术,发现PINK1与alpha-Syn存在相互作用,通过Western-blot方法检测p-PP2A水平,发现alpha-Syn过表达可降低PP2A活力(p-PP2A水平增高);④ 应用腺相关病毒介导的过表达alpha-Syn基因的SD大鼠模型,发现过表达alpha-Syn可致线粒体空泡化及功能障碍,同时可引起线粒体自噬;⑤ DJ-1同样是与线粒体相关的帕金森病(PD)致病基因,应用鱼藤酮诱导的多巴胺能细胞(MN9D)模型以及相应PD大鼠模型,发现过表达DJ-1也参与自噬凋亡的调控。因此,本研究结果在国际上首次证明PINK1干扰可通过下调PP2A活力,促发自噬,进一步明确了PINK1通过自噬保护多巴胺能神经元损伤的机制,为PD防治提供了潜在的药物作用靶点。
期刊论文列表
专著列表
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专利列表
Loss of PINK1 function decreases PP2A activity and promotes autophagy in dopaminergic cells and a murine model
PINK1 功能丧失会降低 PP2A 活性并促进多巴胺能细胞和小鼠模型中的自噬
DOI:10.1016/j.neuint.2011.03.023
发表时间:2011-10-01
期刊:NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL
影响因子:4.2
作者:Qi, Zhifeng;Yang, Weiwei;Yang, Hui
通讯作者:Yang, Hui
DOI:--
发表时间:--
期刊:中国生物工程杂志
影响因子:--
作者:付越姣;杨慧;段春礼;龚普盛;贾焕珍;张建亮;赵春礼;鲁玲玲;赵焕英;袁星星
通讯作者:袁星星
Dual effects of alpha-synuclein on neurotoxicity induced by low dosage of rotenone are dependent on exposure time in dopaminergic neuroblastoma cells
α-突触核蛋白对低剂量鱼藤酮诱导的神经毒性的双重作用取决于多巴胺能神经母细胞瘤细胞中的暴露时间
DOI:--
发表时间:--
期刊:Science China-Life Sciences
影响因子:9.1
作者:Lu LingLing;Gu Li;Sun XiaoHong;Yang Hui;Liang Yuan;Duan ChunLi
通讯作者:Duan ChunLi
DOI:--
发表时间:--
期刊:Int J Biochem Cell Biol.
影响因子:--
作者:Zhu Y;Duan C;Lü L;Gao H;Zhao C;Yu S;Uéda K;Chan P;Yang H
通讯作者:Yang H
DOI:--
发表时间:--
期刊:基础医学与临床
影响因子:--
作者:赵莎莎;鲁玲玲;高华;吕瓅;赵焕英;杨慧
通讯作者:杨慧
荜茇生物碱PLG对α-突触核蛋白转基因PD模型早期嗅觉障碍的干预及其机制研究
  • 批准号:
    81870994
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    杨慧
  • 依托单位:
帕金森病相关基因PINK1和α-Synuclein调控PP2A影响神经细胞存活的分子机制
  • 批准号:
    81371398
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    杨慧
  • 依托单位:
Notch1信号通路通过调节炎症反应参与心肌纤维化的发生发展
  • 批准号:
    81200195
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    杨慧
  • 依托单位:
α-突触核蛋白对线粒体膜通透性调控的机制
  • 批准号:
    30670655
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    28.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    杨慧
  • 依托单位:
a-突触核蛋白在帕金森病发病机制中的作用及防治对策研究
  • 批准号:
    30240055
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    6.0万元
  • 批准年份:
    2002
  • 负责人:
    杨慧
  • 依托单位:
国内基金
海外基金