PHLPP1调节TNF信号通路在眼镜蛇毒神经生长因子（NGF）成软骨诱导中的作用及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81860390
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    陆真慧
  • 依托单位：
    广西医科大学
  • 学科分类：
    H0604.骨、关节、软组织损伤与修复
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Growth factors can induce chondrogenic differentiation of stem cells. The commonly used transforming growth factor (TGF-β1) falls short in meeting the needs of clinical applications because they are limited by their high cost and rapid degradation ready. Our previous study found that nerve growth factor (NGF), a natural active protein extracted from cobra venom, has specific cartilage-inducing effects and is more effective than TGF-β1. To further study its molecular biology mechanism, RNA-Seq, bioinformatics analysis and experimental verification were performed. Based on the results, we predicted that snake venom NGF may up-regulate sox9 expression by inhibiting PHLPP1, subsequently activation of TNF signaling pathway, thereby inducing chondrogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs). This project will study the role and mechanism of PHLPP1 and TNF signaling pathways in NGF-induced cartilage formation to elucidate the chondrogenic differentiation mechanism of snake venom NGF, which may provide a theoretical basis for the optimal design of cartilage-induced growth factors.
生长因子可诱导干细胞成软骨分化，但是常用的转化生长因子（Transforming growth factor β1, TGF-β1）价格昂贵、半衰期短，且容易引起功能异质性，不利于临床应用。我们的前期研究发现了从眼镜蛇毒中提取的天然活性蛋白—神经生长因子（NGF）具有特异性成软骨诱导作用，且效果相比于TGF-β1更为显著。进一步研究其分子生物学机制，基于RNA-Seq、生物信息学分析及实验验证，预测蛇毒NGF可能通过抑制PHLPP1激活TNF信号通路上调sox9表达，从而诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）成软骨分化。为进一步证实此假说，本项目将研究PHLPP1及TNF信号通路在NGF诱导软骨形成中的作用及机制研究，以及对软骨生成的影响，阐明蛇毒NGF成软骨分化机理，为软骨诱导生长因子的优化设计奠定理论基础。

结项摘要

关节软骨由于缺乏血管及淋巴管，并且软骨细胞分裂能力有限，一旦损伤，难以自我修复。骨髓间充质干细胞（BMSCs）作为关节软骨修复的潜在种子细胞，通常可通过转化生长因子（TGF-β1）诱导成软骨细胞，用于关节软骨修复。但是，由于其价格昂贵、半衰期短，且容易引起功能异质性，不利于临床推广应用。我们前期已证实眼镜蛇毒神经生长因子（NGF）具有特异性诱导干细胞成软骨分化的作用。然而，其诱导的分子生物学机制尚未清楚。本项目基于RNA-Seq、生物信息学分析及实验验证，预测PHLPP1介导TNF信号通路可能参与NGF诱导BMSCs成软骨分化过程。研究结果表明，在NGF诱导BMSCs成软骨分化过程中，敲除PHLPP1显著促进软骨特异性标记物表达及软骨再生修复，加入TNF信号通路抑制剂LEN则对成软骨分化起抑制作用；而PHLPP1过表达的BMSCs经NGF诱导后，成软骨分化作用显著降低，加入TNF信号通路激活剂PMA则成软骨分化得到恢复。表明NGF通过抑制PHLPP1介导TNF信号通路激活，从而诱导BMSCs成软骨分化。本项目阐明了对眼镜蛇毒NGF诱导软骨形成的分子机制，建立了分子与生长因子之间的联系，为解决临床关节软骨再生难题提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
An injectable collagen-genipin-carbon dot hydrogel combined with photodynamic therapy to enhance chondrogenesis
可注射胶原-京尼平-碳点水凝胶结合光动力疗法增强软骨形成
  • DOI：
    10.1016/j.biomaterials.2019.05.001
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    BIOMATERIALS
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Lu, Zhenhui;Liu, Sijia;Zheng, Li
  • 通讯作者：
    Zheng, Li
Comparative profiling of chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells (MSCs) driven by two different growth factors
两种不同生长因子驱动的间充质干细胞（MSC）软骨分化的比较分析
  • DOI：
    10.1002/cbf.3404
  • 发表时间：
    2019-07-01
  • 期刊：
    CELL BIOCHEMISTRY AND FUNCTION
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Zhan, Xintang;Cai, Peian;Zhao, Jinmin
  • 通讯作者：
    Zhao, Jinmin
ROS-responsive PPGF nanofiber membrane as a drug delivery system for long-term drug release in attenuation of osteoarthritis.
ROS响应性PPGF纳米纤维膜作为药物递送系统，可长期释放药物以减轻骨关节炎
  • DOI：
    10.1038/s41536-022-00254-3
  • 发表时间：
    2022-11-03
  • 期刊：
    NPJ REGENERATIVE MEDICINE
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    Wu, Jianjun;Qin, Zainen;Jiang, Xianfang;Fang, Depeng;Lu, Zhenhui;Zheng, Li;Zhao, Jinmin
  • 通讯作者：
    Zhao, Jinmin
Salidroside enhances proliferation and maintains phenotype of articular chondrocytes for autologous chondrocyte implantation (ACI) via TGF-beta/Smad3 Signal
红景天苷通过 TGF-β/Smad3 信号增强自体软骨细胞植入 (ACI) 中关节软骨细胞的增殖并维持其表型
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2019.109388
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Biomedicine & Pharmacotherapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Sun Miao;Lu Zhenhui;Cai Peian;Zheng Li;Zhao Jinmin
  • 通讯作者：
    Zhao Jinmin
Bergapten alleviates osteoarthritis by regulating the ANP32A/ATM signaling pathway
佛手柑烯通过调节 ANP32A/ATM 信号通路缓解骨关节炎
  • DOI：
    10.1002/2211-5463.12648
  • 发表时间：
    2019-06-01
  • 期刊：
    FEBS OPEN BIO
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    He, Yi;Zeng Zisan;Zhao, Jinmin
  • 通讯作者：
    Zhao, Jinmin

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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