线粒体功能异常在二氧化硫诱导心血管疾病中的分子机制及其调控途径研究

SO2是一种常见的全球性大气环境污染物。流行病学资料显示，SO2吸入人体后，不仅增加了呼吸道疾病的发病率，也增加了一些心脑血管疾病风险和死亡率。本项目考察了SO2对体外培养的心肌细胞H9C2、整体动物染毒模型大鼠心脏、脑及肺线粒体氧化磷酸化功能的影响及其分子机制与调控途径。结果表明：(1)SO2暴露后H9C2细胞、大鼠心脏及肺线粒体功能受损严重，线粒体膜电位、细胞色素C氧化酶的活性及ATP含量均有所降低；然而在大鼠脑中上述三种指标均上升。(2)SO2暴露后H9C2细胞、大鼠心脏及肺线粒体DNA的量减少，氧化磷酸化复合体I、IV与V中由线粒体DNA编码的ND4、CO1, CO2, CO3及ATP6&8的mRNA水平降低，然而核DNA编码的CO4的mRNA水平仅在肺中降低，在心脏中不受影响；在大鼠脑中线粒体DNA及氧化磷酸化复合体所检测各亚基的mRNA表达均升高。(3)SO2可显著降低H9C2细胞、大鼠心脏及肺中调控线粒体复合体的转录因子PGC-1α、NRF1和TFAM的mRNA和蛋白表达；而在大鼠脑中，NRF-1的蛋白表达显著升高，而TFAM的mRNA及蛋白表达水平均显著升高。(4) SO2暴露诱导线粒体损伤信号途径为：Lon→PGC-1α→NRF-1→TFAM→mtDNA编码的氧化磷酸化复合体亚基→线粒体功能异常。在H9C2心肌细胞中高表达转染PGC-1α、NRF1和TFAM质粒可有效恢复SO2对心肌细胞线粒体膜电位，细胞内ATP含量也回复至对照水平。通过本项目，阐明了SO2暴露诱导心脑血管及呼吸系统疾病发生中线粒体功能异常的分子机制，为大气污染控制奠定实验基础，为其健康防护和临床治疗提供理论依据。