神经通过beta二型肾上腺素受体调控骨血管内皮H与L亚型转变的机制研究

Vascular endothelial cells are heterogeneous. Tissue-specific endothelium establishes specialized vascular niches that deploy sets of growth factors. The new identified capillary subtype, type H endothelium in skeletal system, mediates growth of the bone vasculature, develops distinct metabolic and molecular microenvironments, maintains perivascular osteoprogenitors and couple angiogenesis to osteogenesis. In our preliminary experiments, beta-blocker propranolol reduced type H endothelium with decreased bone mass in juvenile wild-type mice, which indicates that nervous system regulates type H endothelium via beta-adrenergic receptors. In view of the complex interactions between nervous and vascular system, the present proposal aims to explore the neural regulation of endothelial subtypes in bone and its underlying mechanism, targeting type H endothelium to ameliorate bone loss. Utilizing optogenetic and pharmacogenetic technology, combined with immunofluorescence, angiogenesis analysis, evaluation of bone metabolism and mitochondrial function assessment, etc., we would like to understand: a) the innervation of endothelial subtypes in long bone; b) the direct targets of nervous system in the regulation; c) the underlying mechanism; and d) the biological connection between specific nucleus and peripheral vascular endothelial function. This study will elaborate underlying mechanism for neural regulation of type H endothelium in skeletal system, display the biological connection between specific nucleus and certain tissue-specific endothelium, and propose a potential strategy to treat osteoporosis by innervating tissue-specific endothelium.

血管内皮细胞具有丰富异质性和器官特异性，分泌多种因子调节器官组织生理功能。新发现骨血管内皮H与L亚型的转换，与骨发育及骨代谢密切相关，是一个理想的治疗骨质疏松的目标靶点。前期实验显示beta肾上腺素受体阻断剂降低了小鼠长骨内的H亚型内皮细胞数量，同时骨密度下降，提示神经系统通过beta肾上腺素受体调控H与L亚型内皮转变。本项目将以多种转基因小鼠为研究对象，运用药理遗传学技术、免疫荧光、血管再生、骨代谢和能量代谢分析等手段，解析神经对骨血管内皮亚型的调控及其机制。拟研究：1）神经对骨血管内皮的调控作用；2）神经调控骨血管内皮时的目标靶向组织；3）神经调控骨血管内皮的具体分子机制；4）刺激中枢神经特定脑区，解析特定脑区活动与外周骨血管内皮功能的关联作用。本研究将弄清神经对骨血管内皮的调控及其机制，解析特定脑区与特定外周骨血管内皮之间的关联；为临床上促进骨生成以治疗骨质疏松提供理论基础和新思路。

血管内皮细胞具有丰富异质性和器官特异性，分泌多种因子调节器官组织生理功能。新发现骨血管内皮H与L亚型的转换，与骨发育及骨代谢密切相关，是一个理想的治疗骨质疏松的目标靶点。项目前期发现，丰富环境能够提升幼年小鼠H亚型骨血管内皮细胞数量，并促进骨生成。本项目详细研究了丰富环境调控骨血管内皮细胞异质性的生理机制，阐明了一条从中枢神经特定脑区到外周骨骼内血管内皮细胞的生理通路。项目以多种转基因小鼠为研究对象，运用光纤钙信号记录、光遗传学和药理遗传学技术、病毒工具、免疫荧光、共聚焦显微镜和双光子成像、骨量骨结构分析等手段方法，解析发现：1）丰富环境提升了中枢神经系统活动度，其中A06脑区（由于知识产权和文章暂未发表以代号替代脑区名称）与长骨存在神经连接；2）A06脑区通过外周交感神经系统向长骨内传递神经信号，骨血管内皮细胞直接接受交感神经递质NE，从而提升H亚型骨血管内皮细胞数量，促进骨生成；3）交感神经递质NE是通过血管内皮细胞上的beta二型交感神经受体起作用的，条件特异性敲除内皮细胞上的beta二型交感神经受体能够阻断丰富环境对骨血管内皮异质性的调控。项目很好的完成了前期设定的研究目标，并在此基础上延伸了项目成果的实际应用场景，将丰富环境对幼儿发育的益处从中枢神经系统拓展到了外周，发现了一条从中枢神经系统控制外周血管内皮异质性的新通路，并阐述了其中的机制，拓展了中枢神经调控外周脏器组织的科学原理，并为加强丰富环境在幼儿健康成长中的应用提供了理论基础。同时，根据本项目的研究发现和技术创新，已提交相关专利申请四项，相关专利将应用到双光子成像研究和骨质疏松的治疗等方向。

内容获取失败，请点击重试