人类冠状病毒非结构蛋白nsp3定位于细胞ER膜，nsp3中的木瓜样蛋白酶(PLP)具有去泛素化酶(DUB)和宿主干扰素(IFN)拮抗活性。目前对nsp3生物学功能特别是其抑制干扰素信号通路分子机制还不清楚。本课题首次证实人类冠状病毒非结构蛋白nsp3是一种病毒编码的新型去泛素化酶(DUB)并对宿主抗病毒天然免疫反应具有负调节作用，是一种病毒来源的新型干扰素拮抗蛋白。课题对冠状病毒nsp3负调节IFN信号通路分子机制进行了深入系统研究，研究发现nsp3对RIG-I等调节蛋白介导的IFN信号通路激活具有负调节作用。nsp3中的PLpro-TM可以破坏E3泛素连接酶TRIM25与RIG-I CARD结构域的相互作用，同时对RIG-I具有去泛素化作用从而抑制RIG-I的活化，然而以上过程对IRF3信号通路的激活没有显著影响PLpro-TM能够通过破坏MAVS与TRAF3以及MAVS与STING间相互作用从而影响信号传递，但这种破坏并不能有效阻止IRF3活化PLpro-TM可以通过去除TRAF3连接的K63多聚泛素化修饰使其从信号复合体上解离，从而抑制IRF3活化。PLpro-TM能抑制STING诱导的IRF3磷酸化与二聚化，PLpro-TM能破坏STING与IRF3的相互作用抑制TBK1磷酸化IRF3，PLpro-TM与STING的TM结构域相互作用，可能借此抑制STING的移位从而阻断IRF3通路激活。总之，本课题发现了人类冠状病毒非结构蛋白nsp3通过作用STING和MAVS-STING-TRAF3复合物负调节宿主抗病毒天然免疫的一种新机制，为阐明人类新发冠状病毒致病机理和研发新型抗病毒药物和疫苗提供重要的理论依据。本项目实施过程中，已在国际刊物如J. Gen. Virol.等发表SCI论文共8篇；国内核心期刊发表论文(含综述)7篇。毕业研究生3名，在读研究生3名。参加学术会议并作学术报告10人次。通过课题实施，申请者所在研究组在人类冠状病毒蛋白酶调节宿主抗病毒天然免疫及其分子机制这一领域已位居国际研究前列，并形成了研究特色和学术优势。