Ndfip1介导的DMT1降解在帕金森病黑质铁聚积中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81100955
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    徐华敏
  • 依托单位：
    青岛大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

越来越多的证据表明脑内黑质铁水平的增加在帕金森病（PD）发病中起着关键的作用，而铁转入蛋白二价金属离子转运蛋白1（DMT1）的表达上调是PD黑质铁聚积的重要原因之一。近期研究表明泛素-蛋白酶体系统（UPS）中的衔接蛋白Ndfip 1可通过泛素依赖的机制调节DMT1的表达从而调节机体的铁代谢，但其在黑质区的功能及其是否参与PD黑质铁沉积目前尚无报道。本研究拟在葡聚糖铁或6-OHDA制备的PD动物模型及体外培养的多巴胺能神经元中，应用多种技术方法研究Ndfip1在PD黑质区DMT1蛋白调控及铁聚积中的作用。证实Ndfip1可以通过激活E3泛素连接酶Nedd4家族蛋白降解黑质多巴胺能神经元的DMT1，从而降低该脑区的铁水平，保护多巴胺能神经元免受高铁引起的损伤，其可能作为改善黑质区铁异常沉积的的作用靶点，从而为揭示PD的发病机制和研制新一代治疗药物提供新的理论依据和治疗靶点。

结项摘要

越来越多的证据表明脑内黑质铁水平的增加在帕金森病（PD）发病中起着关键的作用，而铁转入蛋白二价金属离子转运蛋白1（DMT1）的表达上调是PD黑质铁聚积的重要原因之一。本研究在6-OHDA制备的PD动物模型及体外培养的多巴胺能神经元中，应用多种技术方法研究Ndfip1在PD黑质区DMT1蛋白调控及铁聚积中的作用。证实6-羟基多巴胺（6-OHDA）处理的MES23.5细胞Ndfip1的表达降低，其机制可能与蛋白酶体降解通路，溶酶体降解通路的激活及氧化应激有关。进一步研究证实高表达Ndfip1可以降解多巴胺能神经元的DMT1，降低细胞的铁聚集及铁诱导的氧化应激损伤，从而发挥其对6-OHDA诱导的神经元损伤的保护作用。而干涉掉Ndfip1后可以明显增加细胞内DMT1的蛋白水平，增强DMT1介导的铁摄取，从而加剧铁诱导的活性氧物质的生成以及ΔΨm的降低。体内实验亦证实黑质区高表达Ndfip1可以降低黑质区的铁水平，保护多巴胺能神经元免受神经毒素6-OHDA的损伤。此外，证实二价铁及炎性因子LPS可以上调Ndfip1从而参与细胞内铁稳态及炎症反应。以上结果为揭示PD的发病机制和研制新一代治疗药物提供新的理论依据和治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（7）
专利数量（0）
High frequency stimulation of subthalamic nucleus results in behavioral recovery by increasing striatal dopamine release in 6-hydroxydopamine lesioned rat
高频刺激底丘脑核通过增加 6-羟基多巴胺损伤大鼠纹状体多巴胺释放导致行为恢复
  • DOI：
    10.1016/j.bbr.2014.01.014
  • 发表时间：
    2014-04-15
  • 期刊：
    BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    He, Zheng;Jiang, Yunxia;Xie, Junxia
  • 通讯作者：
    Xie, Junxia
Akt/Nrf2 Activated Upregulation of Heme Oxygenase-1 Involves in the Role of Rg1 Against Ferrous Iron-Induced Neurotoxicity in SK-N-SH Cells
Akt/Nrf2 激活血红素加氧酶 1 的上调参与 Rg1 对抗 SK-N-SH 细胞中二价铁诱导的神经毒性的作用
  • DOI：
    10.1007/s12640-012-9362-3
  • 发表时间：
    2013-07-01
  • 期刊：
    NEUROTOXICITY RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Du, Xixun;Xu, Huamin;Xie, Junxia
  • 通讯作者：
    Xie, Junxia
Ndfip1 attenuated 6-OHDA-induced iron accumulation via regulating the degradation of DMT1
Ndfip1 通过调节 DMT1 的降解来减弱 6-OHDA 诱导的铁积累。
  • DOI：
    10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.021
  • 发表时间：
    2015-02-01
  • 期刊：
    NEUROBIOLOGY OF AGING
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Jia, Wenting;Xu, Huamin;Xie, Junxia
  • 通讯作者：
    Xie, Junxia
Iron status and lipopolysaccharide regulate Ndfip1 by activation of nuclear factor-kappa B
铁状态和脂多糖通过激活核因子 kappa B 调节 Ndfip1
  • DOI：
    10.1007/s10534-013-9674-7
  • 发表时间：
    2013-12-01
  • 期刊：
    BIOMETALS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Xu, Huamin;Chang, Qing;Xie, Junxia
  • 通讯作者：
    Xie, Junxia
人Ndfip1基因在转染MES23.5细胞中的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    青岛大学医学院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    贾文婷;徐华敏;姜宏;谢俊霞
  • 通讯作者：
    谢俊霞

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    徐华敏;姜宏;王蕾;罗兵;谢俊
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    谢俊

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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