STAT3/IDO途径参与乳腺癌髓系来源抑制细胞（MDSCs）下调T细胞免疫及相关机制探讨

本研究发现乳腺癌组织中存在一定比例的IDO+MDSCs细胞,检测IDO+ MDSCs在50例乳腺癌中分布并分析IDO+ MDSCs与其它临床病理特征及Treg细胞分布的关系。IDO+ MDSCs与乳腺癌淋巴结转移和原位组织中的Treg细胞分布密切相关（P＜0.05）。体外实验用IDO特异性抑制剂1-MT处理MDCSs，观察其对MDSCs免疫抑制活性的影响。MDSCs在体外显著抑制T细胞扩增和Th1细胞因子释放，促进T细胞凋亡和Th2类细胞因子分泌；加用IDO的抑制剂1-MT后，明显逆转MDSCs对T细胞增殖抑制和促凋亡的作用，证明乳腺癌MDSCs通过高表达IDO来发挥免疫抑制作用。同时发现乳腺癌组织MDSCs中IDO和pSTAT3表达呈正相关，提示STAT3磷酸化参与IDO表达调控。体外诱导产生具有相同表型和抑制活性的MDSCs。IDO在诱导MDSCs中高表达，且和STAT3磷酸化相关，抑制STAT3磷酸化可逆转MDSCs的T细胞免疫抑制活性。检测STAT3下游信号表达情况，发现非经典NF-κB表达水平在MDSCs组显著增高，而JSI-124可明显减少非经典的NF-κB表达。用siRNA敲除非经典NF-κB后，IDO的表达明显减少。IDO启动子区有非经典的NF-κB的结合位点，ChIP实验证明非经典的NF-κB直接结合IDO启动子区引起IDO表达，从而提示乳腺癌MDSCs中存在STAT3-NF-κB-IDO调控通路的异常活化。因子芯片检测了MDSCs培养上清中42种因子的变化，最后鉴定出IL-6可能主要参与STAT3-NF-κB-IDO途径的激活。本课题阐明了乳腺癌来源MDSCs发挥免疫抑制作用的分子机制。