针对c-Myc作为激酶抑制剂疗效监控分子标志物的无创性检测体系的开发研究-猫眼课题宝

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课题基金

基金详情

针对c-Myc作为激酶抑制剂疗效监控分子标志物的无创性检测体系的开发研究

结题报告

批准号：

81673472

项目类别：

面上项目

资助金额：

50.0 万元

负责人：

沈爱军

依托单位：

中国科学院上海药物研究所

学科分类：

H3505.抗肿瘤药物药理

结题年份：

2020

批准年份：

2016

项目状态：

已结题

项目参与者：

许承辉、张敏敏、朱双、孙静亚、王欣、平芳芳、王月琴、宁鹤鸣

关键词：

c-Myc 激酶抑制剂无创疗效监控标志物

国基评审专家1V1指导中标率高出同行96.8%

中文摘要

基于敏感预测标志物的肿瘤个体化治疗已经在临床上取得成功并被广泛认可，但原发性及获得性耐药的出现严重制约了靶向药物的临床真正有效率。为解决这一问题，我们提出同步开发疗效监控标志物并开展集合分子诊断与分子监控为一体的新型个体化治疗模式，并系统证明了c-Myc可作为激酶抑制剂的疗效监控标志物，对疗效响应、预测耐药产生及克服耐药等方面提供合理指导。在此基础上拟进一步从分子影像探针和血液检测指标两个方面、通过直接和间接两种策略，借助高通量筛选和c-Myc调控基因分析等手段，开发新的基于c-Myc调控的无创性检测体系。通过本研究，有望获得数个分子影像探针实体或细胞因子组合，从而实现针对c-Myc的无创检测，为后续的临床实践提供重要参考。

英文摘要

The pratice of predictive biomarker guided personalized medicine for cancer threapy has been well recognized in recent years, however, the overall clinical benifit ratio remaines obscue which results from frequently occured primary and acquired resistance. Hence, we proposed the new concept of rsponse biomarker to solve this problem and systemly discovered c-Myc as a powerful response biomarker for kinase inhibitors to dictate drug response and resistance. In this study, we developed several strategies, such as imaging c-Myc directly or its targeted proteins indirectly and detecting c-Myc regulated cytokines in serum to improve the clincal application of c-Myc in a non-invasive way.

在前期研究中我们发现c-Myc可作为生物标志物，通过其动态变化来指征激酶抑制剂的疗效。基于此，本项目的主要研究内容为开发可特异识别c-Myc的分子，为后续开发成影像探针并应用于临床实践提供基础。在本项基金资助下，经过探索和调整，我们共开展了以下两部分的研究内容。.第一部分，我们通过建立基于指数富集的配体系统进化技术的核酸适配体筛选平台，获得了与c-Myc结合常数达nM级的核酸适配体分子Y29，并进一步通过序列优化得到其等效截短体Y29-2。Y29-2自身并不影响c-Myc表达及细胞增殖，具备探针开发条件。分子及细胞水平实验结果显示，Y29-2可识别并结合于细胞内源性c-Myc蛋白的CTD domain，并可有效指示细胞内c-Myc蛋白丰度的变化。进一步研究发现，活细胞自然状态下Y29-2可以内吞的方式主动进入靶细胞，且与核定位序列多肽偶联后可有效穿透核膜实现在细胞核内的自主定位。在活体动物实验中，上述探针的荧光信号可被有效检测到，表明具有活体成像能力。同时，我们利用Y29-2可主动进入细胞的特点，发现其可作为siRNA的载体实现活细胞递送并直接靶向沉默c-Myc。上述研究成果为在活体状态下同步实现c-Myc的检测以及靶向沉默提供了有力工具。.第二部分，我们运用国际上先进的DNA编码化合物库技术来筛选直接结合c-Myc的小分子。通过合作，我们获得了一系列特定的小分子库并建立了系统的分子和细胞水平评价体系。目前，我们已初步获得了可结合c-Myc的候选小分子M11，相关研究工作仍在继续进行中。.总之，本研究成功获得了可识别c-Myc的核酸适配体分子探针及小分子化合物，解决了c-Myc靶向识别的难题，为后续开发临床适用的分子影像探针奠定了基础。

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