NBN基因扩增导致卵巢癌化疗药物耐药的分子机制及临床检测研究

Ovarian cancer (OvCa), with a five-year survival rate less than 30%, is the most lethal gynecological tumor in the world. The general standard treatment of OvCa is characterized by debulking surgery and further chemotherapy. Seventy percent of the OvCa patients show desired response to chemotherapy at the initial of chemo administration. However, near half of those patients will develop chemo-resistant tumor relapse in the following two years and die from the recurrence. Homology-dependent recombination (HDR) pathway activation is crucial for the development of chemo-resistance in OvCa. Previous research projects mainly focus on the loss-of-function alteration events in the HDR pathway and identifying drug-sensitive subtypes of the disease. Nevertheless, the gain-of-function (GOF) genetic alterations in OvCa is still largely veiled. Our previous research identified copy number amplification of the NBN gene in HDR pathway as the most recurrent GOF DNA damage repair gene alteration in the OvCa tissues using The Cancer Genome Atlas (TCGA) database and validated the NBN amplification induced chemo-resistance phenotype in-vitro. In this study, we’ll evaluate the clinical significance of NBN amplification induced chemotherapy resistance, disclose the mechanism linking the genotype-phenotype bridge and develop a droplet digital PCR system to quantify the NBN amplification in the OvCa tissue for the prediction of chemo-resistant in the OvCa management.

卵巢癌是全球致死率最高的妇科肿瘤，其5年生存率低于30%。目前卵巢癌的标准治疗依赖外科细胞减灭术联合辅助化疗。卵巢癌作为化疗敏感的实体瘤，临床上多通过铂类药物诱导细胞DNA发生双链断裂（DSB）杀伤肿瘤。其传统化疗初始响应率可达70%，但仍有半数患者在化疗后的两年内因产生化疗耐药的复发而死亡。同源重组（HDR）修复DSB是导致卵巢癌对顺铂等化疗耐药的关键分子通路。目前国际上对卵巢癌的个体化治疗仅关注于HDR通路的功能缺失性变异，但对HDR通路中的功能获得性变异尚无深入研究。本课题以肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库为工具，发现HDR通路中上游基因NBN在卵巢癌组织中存在广泛的基因扩增，并可通过上调HDR通路对DSB的修复导致卵巢癌发生化疗耐药。故拟在实际临床样本中对上述基因扩增事件进行验证，研究其导致HDR上调的分子机制，并建立检测该基因扩增事件的方法，从而为卵巢癌的个体化医疗提供新的思路。

DNA损伤修复（DDR）通路变异是肿瘤发生发展过程中的标志性事件。靶向DDR通路异常是肿瘤精准治疗的关键，也是目前肿瘤个体化治疗分子标志物研究领域的热点。在本项目中，课题组针对肿瘤中的DDR通路多组学变异进行了深入探索，取得了以下成果1）通过描绘DDR通路基因拷贝数变异的功能全景图，发现肿瘤中存在一系列DDR基因拷贝数扩增，驱动了DDR通路的表达上调，导致肿瘤基因组稳定性上升以及肿瘤细胞对化疗药物治疗抵抗；并以卵巢癌为研究主体，确认NBN基因拷贝数扩增可作为卵巢癌对顺铂及奥拉帕利耐药的分子标记，并明确了这一现象背后的分子机制是ATM激酶过度磷酸化所导致的同源重组修复过度激活。2）通过转录组重组装手段，鉴别结直肠癌特异性lncRNA GAU1通过驱动GALNT8的过表达诱导结直肠癌增殖及化疗敏感表型，可作为结直肠癌化疗的的分子标志物。3）通过基因组学手段，绘制泛肿瘤中同源重组缺陷相关基因瘢痕（HRD score）与免疫表型之间的功能图谱，确定肿瘤中高HRD score基因型与肿瘤突变负荷及新抗原生成相关；高HRD肿瘤具有更强的免疫细胞浸润及细胞免疫反应性；并以多个患者生存数据集和小鼠免疫治疗模型确认HRD score可以作为乳腺癌免疫治疗敏感患者的分子标记。上述研究拓宽了DDR基因在肿瘤，特别是卵巢癌、乳腺癌等女性肿瘤个体化治疗中的应用价值，相关分子标志物及检测技术具有较好的转化前景，有望产生良好的社会效益。

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