应激情况下mdm2调节WRN触发p53诱导的细胞衰老

批准号:
81671389
项目类别:
面上项目
资助金额:
65.0 万元
负责人:
罗建沅
依托单位:
学科分类:
H1901.衰老机制与调控
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨玉霞、邹俊华、刘博雅、杨鑫、任梦梦、宋石
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中文摘要
p53激活诱导的细胞衰老是其抑癌机制的重要部分。但p53激活也能够诱导细胞凋亡或生长阻滞。细胞如何选择走向凋亡,生长阻滞或衰老,其机制尚不清楚。Werner综合症是最典型的未老先衰的遗传疾病。此病是由WRN 基因突变引起的,从Werner综合症病人身上获得的细胞与正常细胞相比表现出很严重的复制性衰老性状。本课题组是最早发现WRN能够被泛素化调节并成功地发现mdm2能够泛素化WRN蛋白并缩短其半衰期。我们将继续本课题的如下内容:(1)以体内外的实验确证mdm2是WRN的E3连接酶并调查在细胞中WRN泛素化和降解的调节机制及对衰老的影响;(2)调查在应激情况下,mdm2-WRN和mdm2-p53结合的调节;细胞中mdm2泛素化及降解WRN的情况;mdm2调节WRN的稳定性在p53依赖的细胞衰老过程中的功能。本研究将增加我们对细胞衰老激发机制的理解,并且在改善和防止衰老方面具有潜在作用。
英文摘要
The p53 tumor suppressor plays a critical role in inducing senescence. However, p53 can also induce cell growth arrest, apoptosis besides senescence. How cells choose to go cellular senescence after p53 activation is still not clear. Our preliminary studies found that besides p53, mdm2 can also specifically ubiquitinate WRN protein and significantly shorten its half-life. Mutations in the WRN protein, a caretaker of the genome, resulted in Werner syndrome, which is characterized by premature aging phenotypes and cancer predisposition. As an E3 ligase for both p53 and WRN, mdm2 could play a critical role in regulating p53 induced cellular senescence. Our preliminary studies found that besides p53, mdm2 can also specifically ubiquitinate WRN protein and significantly shorten its half-life. In this project, we will (1) Demonstrate mdm2 as E3 ligase of WRN by both in vitro and in vivo assays; (2) Investigate the regulation of WRN ubiquitination and degradation in cells and its effect on cellular senescence; (3) Investigate the time course of interactions between mdm2-WRN and mdm2-p53 in response to oxidative stress; (4) Examine WRN ubiquitination and degradation by mdm2 in cells during DNA damage; (5) Investigate the functional consequence of mdm2 regulation of WRN stability in p53 dependent cellular senescence in response to oxidative stress. Our studies will provide a new insight for cell fate determination in response to various types of stress and reveal the molecular mechanisms underlying WRN-mdm2-p53 in regulation of cellular senescence and aging.
p53激活诱导的细胞衰老是其抑癌机制的重要部分。但p53激活也能够诱导细胞凋亡或生长阻滞。细胞如何选择走向凋亡,生长阻滞或衰老,其机制尚不清楚。Werner综合症是最典型的未老先衰的遗传疾病。此病是由WRN 基因突变引起的,从Werner综合症病人身上获得的细胞与正常细胞相比表现出很严重的复制性衰老性状。本课题组从早其发现WRN能够被泛素化调节并成功地发现mdm2能够泛素化WRN蛋白并缩短其半衰期出发,深入研究了p53-mdm2-WRN的调节关系,发现在正常情况下,mdm2主要与p53结合并控制其泛素化及降解。而在应激情况下,p53与mdm2分离,p53得到稳定并激活,从而调节其下游靶基因的表达。而分离出来的mdm2则与WRN结合,从而导致其泛素化并降解。这样的结果导致了细胞中富含稳定并激活的p53而WRN蛋白则显著减少,从而使细胞走向衰老。研究证明了mdm2和WRN在调控p53依赖的细胞衰老中的精确作用,并进一步阐明了WRN-mdm2-p53结合在诱导细胞衰老中的分子机制,对细胞在应对各种不同的应激情况下如何决定细胞命运提供新的理解。
期刊论文列表
专著列表
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专利列表
Sirtuin 7-mediated deacetylation of WD repeat domain 77 (WDR77) suppresses cancer cell growth by reducing WDR77/PRMT5 transmethylase complex activity.
Sirtuin 7 介导的 WD 重复结构域 77 (WDR77) 去乙酰化通过降低 WDR77/PRMT5 转甲基酶复合物活性来抑制癌细胞生长
DOI:10.1074/jbc.ra118.003629
发表时间:2018
期刊:Journal of Biological Chemistry
影响因子:4.8
作者:Qi Hao;Shi Xiaoyan;Yu Miao;Liu Boya;Liu Minghui;Song Shi;Chen Shuaiyi;Zou Junhua;Zhu Wei-Guo;Luo Jianyuan
通讯作者:Luo Jianyuan
SIRT4 regulates PTEN stability through IDE in response to cellular stresses
SIRT4 通过 IDE 调节 PTEN 稳定性以应对细胞应激
DOI:10.1096/fj.201801987r
发表时间:2019-04-01
期刊:FASEB JOURNAL
影响因子:4.8
作者:Liu, Minghui;Wang, Zhe;Luo, Jianyuan
通讯作者:Luo, Jianyuan
SIRT7 Deacetylates STRAP to Regulate p53 Activity and Stability
SIRT7 使 STRAP 去乙酰化以调节 p53 活性和稳定性
DOI:10.3390/ijms21114122
发表时间:2020
期刊:International Journal of Molecular Sciences
影响因子:5.6
作者:Yu Miao;Shi Xiaoyan;Ren Mengmeng;Liu Lu;Qi Hao;Zhang Chi;Zou Junhua;Qiu Xiaoyan;Zhu Wei-Guo;Zhang Ying E.;Wang Wengong;Luo Jianyuan
通讯作者:Luo Jianyuan
Acetylation of BLM protein regulates its function in response to DNA damage
BLM 蛋白的乙酰化可调节其响应 DNA 损伤的功能
DOI:10.1039/c7ra06666j
发表时间:2017
期刊:RSC Advances
影响因子:3.9
作者:Wang Yankun;Luo Jianyuan
通讯作者:Luo Jianyuan
SHMT2 Desuccinylation by SIRT5 Drives Cancer Cell Proliferation
SIRT5 的 SHMT2 去琥珀酰化可驱动癌细胞增殖
DOI:10.1158/0008-5472.can-17-1912
发表时间:2018-01-15
期刊:CANCER RESEARCH
影响因子:11.2
作者:Yang, Xin;Wang, Zhe;Luo, Jianyuan
通讯作者:Luo, Jianyuan
PHF5A在肿瘤发生发展中的功能和调节机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54.7万元
- 批准年份:2021
- 负责人:罗建沅
- 依托单位:
SHMT2琥珀酰化抗结直肠癌的机制研究及药物筛选
- 批准号:81874147
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:罗建沅
- 依托单位:
SIRT1对早老综合症RTS致病蛋白RecQ4的功能调节
- 批准号:81471405
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:80.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:罗建沅
- 依托单位:
SIRT1调节WRN蛋白在DNA修复及衰老的研究
- 批准号:81270427
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:罗建沅
- 依托单位:
国内基金
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