乳腺癌相关成纤维细胞(CAFs)FOSL2-WNT5A/FAM3C信号促VEGF非依赖性肿瘤血管形成研究
结题报告
批准号:
81773078
项目类别:
面上项目
资助金额:
51.0 万元
负责人:
侯懿烜
依托单位:
学科分类:
H1808.肿瘤微环境
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
孙艳、吴明军、唐曦、秦启忠、杨佳佳、文思阳、阴嘉莉、刘水清、彭美茜
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中文摘要
肿瘤血管形成是肿瘤发生发展的关键,VEGF靶向药物不应性和耐受示肿瘤血管形成的复杂本质。前期发现:癌相关成纤维细胞(CAFs)与乳腺癌血管形成密切,具VEGF非依赖促血管形成能力;CAFs、子痫前期组织存在FOSL2及靶分泌因子WNT5A、FAM3C高表达;实验证实FOSL2促CAFs的血管形成,但不上调VEGF。暗示FOSL2-WNT5A/FAM3C信号轴参与CAFs促VEGF-非依赖血管生成。本项目拟以LUC、CHIP-assay、qRT-PCR、WB等分析CAFs信号活化对FOSL2及FOSL2对WNT5A/FAM3C表达调控;基因过表达、siRNA干扰、去VEGF上清液共培养、特异抑制剂干预等研究FOSL2、WNT5A、FAM3C促HUVEC出芽、成管能力、裸鼠血管形成、VEGF非依赖信号通路活化。研究结果有望揭示乳腺癌CAFs促肿瘤血管形成的新机制,为抗血管肿瘤治疗提供新靶点。
英文摘要
Angiogenesis plays a key role in tumor initiation and development. VEGF-VEGFR signaling has been recognized to control angiogenesis process. However, it has been challenged by its intrinsic refractoriness and resistance of anti-VEGF and VEGFR TKI in clinic, which indicates a VEGF-VEGFR independent angiogenic mechanism. Our previous data showed that the tumor microvessels have a positive relationship with cancer-associated fibroblasts (CAFs) in breast tumor tissues. Axitinib, one of VEGFR inhibitor, cannot completely inhibited the pro-angiogenesis capacity of CAFs, suggesting a VEGF-VEGFR independent angiogenesis in CAFs. The vascular-related transcription factor, FOSL2, and its target WNT5A and FAM3C have been identified in CAFs and preeclampsia by bio-information assay, and experimentally certified that FOSL2 and its targets mediate the angiogenesis via VEGF-independent manner. Here, we try to further verify the pro-angiogenic function of FOSL2 and its targets WNT5A and FAM3C in CAFs. Luciferase and CHIP assay, qRT-PCR, Western blotting, signaling-specific inhibitors will be employed to identify the key signaling to regulate expressions of FOSL2 and its target WNT5A and FAM3C in CAFs. The pro-angiogenesis functions of FOSL2, WNT5A and FAM3C will be tested by tube formation and 3D sprouting assay in co-culture system of HUVEC and supernatants with or without VEGF-neutralized antibody, and specific inhibitor against VEGFR. The activities of VEGF-VEGFR independent downstream signaling pathways will be detected by Western blotting in HUVEC and transplantation tumor tissues from nude mouse. The results may reveal a novel mechanism of breast cancer CAFs in tumor angiogenesis, which will provide a new therapeutic target and guidance for clinical tumor anti-angiogenic therapy.
经过4年来努力,课题组全体人员共同努力,圆满完成了本课题的各项研究内容,取得了如下丰硕的成果:1. 乳腺肿瘤微环境基质CAF中特异转录因子FOSL2通过调控WNT5A以VEGF非依赖的方式促进肿瘤血管形成。研究成果揭示estrogen/cAMP/PKA刺激CAFs中FOSL2异常表达,转录调控了Wnt5a的表达,导致分泌因子WNT5A上调与异常分泌,特异激活血管内皮中FZD5/NF-B/ERK信号,导致VEGF非依赖的肿瘤血管形成。WNT5A是一个评估乳腺肿瘤患者预后不良的良好指标。2. 揭示lncRNA SNHG5是乳腺癌CAFs特异表达的ncRNA。LncSNHG5通过调控转录因子ZNF281 mRNA稳定性上调CCL2、CCL5表达激活血管内皮中的P38 MAPK信号,一方面下调与内皮细胞紧密连接相关的ZO-1、Occludin表达,影响血管渗透性;另一方面CCL2、CCL5影响内皮细胞成管、出芽,从而直接参与肿瘤血管形成。该研究成果首次阐明了CAFs通过影响远处组织中与转移前微生境的形成。3. 揭示lncRNA 408(lnc408)促乳腺肿瘤转移及其临床诊断价值。lnc408作为miR-654-5p的海绵样吸附体,通过ceRNA机制抑制miR-654-5p,上调LIMK1表达。LIMK1通过磷酸化p-cofilin影响肌动蛋白F-actin的稳定;同时通过磷酸化CREB调控MMP2、ITGB1、COL1A1表达,发挥了促乳腺肿瘤侵袭转移。.本项目发表高水平SCI收录论文3篇(其中2篇IF>10.0);正在审稿SCI论文1篇;CSCD核心期刊论文1篇。培养博士研究生2名、硕士研究生2名。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
FOSL2 promotes VEGF-independent angiogenesis by transcriptionnally activating Wnt5a in breast cancer-associated fibroblasts.
FOSL2 通过转录激活乳腺癌相关成纤维细胞中的 Wnt5a 促进不依赖 VEGF 的血管生成
DOI:10.7150/thno.55074
发表时间:2021
期刊:Theranostics
影响因子:12.4
作者:Wan X;Guan S;Hou Y;Qin Y;Zeng H;Yang L;Qiao Y;Liu S;Li Q;Jin T;Qiu Y;Liu M
通讯作者:Liu M
DOI:--
发表时间:2019
期刊:肿瘤
影响因子:--
作者:杜燕娥;李跟友;段 亮;丁小娟;王 玎;文思阳;赵茂嘉;侯懿烜
通讯作者:侯懿烜
DOI:10.7150/thno.55074.
发表时间:2021
期刊:Theranostics
影响因子:12.4
作者:Xueying Wan;Shengdong Guan;Yixuan Hou;Yilu Qin;Huan Zeng;Liping Yang;Yina Qiao;Shuiqing Liu;Qiao Li;Ting Jin;Yuxiang Qiu;Manran Liu
通讯作者:Manran Liu
DOI:10.1016/j.jare.2020.06.026
发表时间:2021-03
期刊:Journal of advanced research
影响因子:10.7
作者:Chen Y;Yang L;Qin Y;Liu S;Qiao Y;Wan X;Zeng H;Tang X;Liu M;Hou Y
通讯作者:Hou Y
Long non-coding RNA Lnc-408 promotes invasion and metastasis of breast cancer cell by regulating LIMK1.
长链非编码RNA Lnc-408通过调控LIMK1促进乳腺癌细胞侵袭和转移
DOI:10.1038/s41388-021-01845-y
发表时间:2021-06
期刊:Oncogene
影响因子:8
作者:Qiao Y;Jin T;Guan S;Cheng S;Wen S;Zeng H;Zhao M;Yang L;Wan X;Qiu Y;Li Q;Liu M;Hou Y
通讯作者:Hou Y
miRNA-200s/205对乳癌CAF活化和活性维持促进ECM重塑及癌细胞增殖侵袭的机制研究
  • 批准号:
    81402180
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    侯懿烜
  • 依托单位:
国内基金
海外基金