Nrf2在机械力损伤诱导压力性尿失禁发病中的作用机制及相关信号通路

批准号:
81471442
项目类别:
面上项目
资助金额:
73.0 万元
负责人:
洪莉
依托单位:
学科分类:
H0409.女性生殖系统损伤与修复
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
李秉枢、吴德斌、刘成、郭雯君、洪莎莎、黄金玲、胡鸣、杨青、赵杨
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中文摘要
女性压力性尿失禁(SUI)和盆腔器官脱垂(POP)是因盆底支持组织松弛引起的盆底功能障碍性疾病(PFD),其发病机制尚未完全阐明。我们的前期研究证实氧化应激(OS)在妊娠、分娩等机械力损伤所致POP发病中发挥关键作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)是调节细胞抗氧化系统的关键蛋白之一,参与调控OS,但目前尚无Nrf2对SUI的作用及机制的研究。根据前期预实验结果,本项目拟应用野生型、Nrf2基因敲除小鼠构建机械力诱导的SUI动物模型,观察盆底支持组织如阴道前壁细胞外基质表型变化,同时检测尿动力学相关指标如漏尿点压力(LPP)、腹部漏尿点压力(ALPP)、最大尿道关闭压(MUCP)的改变,并结合敲除和过表达Nrf2基因乳鼠的阴道前壁成纤维细胞离体机械力损伤模型进行验证,深入探讨由Nrf2介导的相关信号通路,以期阐明Nrf2对SUI的作用及具体机制,为SUI的防治提供理论基础和临床治疗靶点。
英文摘要
Pelvic floor dysfunction (PFD) including stress urinary incontinence (SUI) and pelvic organ prolapse (POP) is caused by relaxation of the pelvic floor supporting tissues, of which the pathogenesis is unknown. Our previous studies have confirmed that oxidative stress (OS) play a key role in the process of POP induced by mechanical strain injuries from pregnancy and childbirth. Nuclear factor-E2-related factor 2(Nrf2) is one of the key regulators in cellular antioxidant defense system, involved in the regulation of oxidative stress, but there is no specific study examining the mechanisms underlying the effect of Nrf2 on SUI. Our project plans to establish an experimental animal model of mechanical-strain-induced SUI with Nrf2-gene-knockout and wild type mouse, so as to observe the microstructure changes in extracellular matrix (ECM) in anterior vaginal wall and other phenotypic changes. In vivo changes of relevant urodynamic indicators, including point pressure (LPP), abdominal leak point pressure (ALPP) and maximum urethral closure pressure (MUCP) were also observed. Combining with in vitro cell model of fibroblasts derived from anterior vaginal tissue of neonatal mouse with genetic knockout or overexpression of Nrf2, we are able to thoroughly investigate Nrf2-mediated signaling pathways. Our project helps to elucidate the role of Nrf2 in SUI pathogenesis and the underlying mechanism, and provide theoretical basis and clinical therapeutic target for the prevention and treatment of SUI.
随着人口老龄化,女性压力性尿失禁(SUI)发病率逐年上升,严重影响女性生活质量及身心健康,因此,研究SUI的发病机制及防治措施具有重要的临床价值及社会意义。本项目主要研究机械损伤、氧化应激和SUI的关系,旨在揭示氧化-抗氧化调控中关键蛋白Nrf2在SUI发生与发展过程中的作用及机制。本研究中,我们以野生型及Nrf2基因敲除小鼠为研究对象,采用阴道球囊扩张法(VD)构建SUI动物模型,证实VD后7天损伤最为显著,而至14天时已有一定程度的自我恢复。此外,VD所致机械损伤可使小鼠膀胱漏尿点压力(LPP)降低,阴道前壁组织氧化-抗氧化失衡、氧化损伤标志物水平升高、Nrf2/ARE和TGF-β1/Smads信号通路抑制、MMPs/TIMPs失衡、细胞凋亡增加、细胞外基质(ECM)重构。而Nrf2敲除可加重VD所致上述损伤,并使其恢复减慢;另一方面,我们以正常、Nrf2基因沉默和Nrf2过表达小鼠成纤维细胞为研究对象,并结合TGF-β1抑制剂和外源性TGF-β1预处理,采用四点弯曲力学加载系统构建细胞机械损伤模型。研究证实,与小鼠阴道前壁组织相似,过大的机械力干预使小鼠成纤维细胞发生上述损伤,Nrf2沉默或过表达可分别可加重或减轻机械损伤所致的上述变化,而TGF-β1抑制剂或外源性TGF-β1预处理可分别加重或减轻机械损伤所致的MMPs/TIMPs失衡及ECM重构,但对Nrf2/ARE通路无明显影像,表明Nrf2可能通过影响TGF-β1通路参与机械损伤所致SUI的发生和发展。为进一步验证Nrf2在机械损伤所致SUI中的作用,我们给予SUI小鼠模型Nrf2激动剂(安石榴甙,PUN)处理,结果表明,PUN可通过激活Nrf2抗氧化通路进而明显减轻机械损伤所致的小鼠LPP降低,阴道前壁及成纤维细胞氧化损伤、TGF-β1通路抑制和ECM重构。因此,我们得出结论:机械损伤可诱导氧化应激、发生氧化损伤,从而引起盆底支持组织成纤维细胞凋亡、ECM重塑,使盆底支持结构薄弱、控尿能力减弱,进而发生SUI;氧化-抗氧化平衡状态在SUI的发生发展中起关键作用,抗氧化蛋白Nrf2可通过上调抗氧化通路进而缓解机械损伤导致的细胞凋亡和ECM重塑。因此,以Nrf2为靶点的治疗可为SUI的防治提供新的前景。
期刊论文列表
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Potential therapeutic role of punicalagin against mechanical-trauma-induced stress urinary incontinence via upregulation of Nrf2 and TGF-β1 signaling : Effect of punicalagin on mechanical trauma induced SUI.
安石榴苷通过上调 Nrf2 和 TGF-β1 信号传导对机械创伤引起的压力性尿失禁的潜在治疗作用
DOI:10.1007/s00192-017-3283-x
发表时间:2017-06
期刊:International urogynecology journal
影响因子:1.8
作者:Tang J;Liu C;Min J;Hu M;Li Y;Hong L
通讯作者:Hong L
DOI:--
发表时间:2017
期刊:中国计划生育和妇产科
影响因子:--
作者:李秉枢;洪莉;程丽薇;郭文珺;刘成;汤建明;李洋;李新
通讯作者:李新
DOI:--
发表时间:2017
期刊:实用妇产科杂志
影响因子:--
作者:王琳琳;李秉枢;刘成;李倩男;汤剑明;胡鸣;洪莉
通讯作者:洪莉
DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1927.2017.06.014
发表时间:2017
期刊:中华生物医学工程杂志
影响因子:--
作者:刘成;洪莉
通讯作者:洪莉
Effects of RSC96 Schwann Cell-Derived Exosomes on Proliferation, Senescence, and Apoptosis of Dorsal Root Ganglion Cells In Vitro.
RSC96雪旺细胞来源的外泌体对体外背根神经节细胞增殖、衰老和凋亡的影响
DOI:10.12659/msm.909509
发表时间:2018-11-02
期刊:Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research
影响因子:--
作者:Zhou M;Hu M;He S;Li B;Liu C;Min J;Hong L
通讯作者:Hong L
NAD+调控线粒体-内质网接触点在女性压力性尿失禁中的作用及机制
- 批准号:82371639
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:48万元
- 批准年份:2023
- 负责人:洪莉
- 依托单位:
ArfGAP3调控GLUT4质膜转运在女性压力性尿失禁发病中的作用机制及相关信号通路
- 批准号:81971364
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:洪莉
- 依托单位:
Cav3.2钙通道和整合素β1在盆底电刺激治疗女性压力性尿失禁中的作用
- 批准号:81771562
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:50.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:洪莉
- 依托单位:
机械力诱导氧化应激在女性盆腔器官脱垂中的作用机制及GPx1调控
- 批准号:81270684
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:洪莉
- 依托单位:
国内基金
海外基金
