Batten Disease (BD)神经元退化病理机制的研究

BD是一种青少年常见的神经退行性疾病，该病的致病基因CLN3编码跨膜蛋白具有抗凋亡的功能。其常见突变体与BI-1（抗凋亡因子）快速结合。导致神经细胞凋亡，同时引发蛋白折叠运输障碍，致使形成的脂褐质复合物沉积。由于BI-1对内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS）介导凋亡通路敏感。而神经退行性疾病存在ERS的内环境。我们想知道BI-1，正常和异常CLN3蛋白在神经细胞凋亡中的功能关联，CLN3的截断突变是否在ERS下进一步促进凋亡的发生发展。以阐释BD神经凋亡机制找到抑制凋亡的靶点，为ERS参与的相关疾病的致病机理和治疗策略提供理论依据。我们的研究结果证明，CLN3作为抗凋亡蛋白参与了ERS。在ERS下，BI-1基因和CLN3全长基因对细胞凋亡均具有抑制作用，同时对细胞增殖具有促进作用，而1.02kb的缺失突变的CLN3突变对细胞凋亡却具有促进作用。CLN3正常蛋白高表达能够增加应激早期蛋白Grp78的表达，减低后期蛋白Chop的表达，以助于细胞增殖、抑制凋亡。