溶酶体酸性水解酶基因与冠心病发病相关性的分子遗传学研究

冠状动脉性心脏病（CAD）是一种由遗传因素和环境因素相互作用引起的复杂性疾病，其遗传学病因尚不清楚。全基因组扫面分析显示，CAD相关的遗传位点和基因位于不同染色体上。研究表明，自噬体和溶酶体系统参与细胞的脂质代谢过程。动脉粥样硬化泡沫细胞具有脂质大量沉积溶酶体内。因此，我们推测自噬体-溶酶体系统的功能异常可能参与CAD的发病。本研究项目应用CAD病人样本，尤其是心肌梗塞（MI）病人样本，全面系统性分析了一系列自噬体-溶酶体系统相关基因，以及溶酶体酸性水解酶基因。研究发现：1）在CAD和MI病人外周血白细胞中，自噬体标记LC3基因的表达水平降低，溶酶体标记LAMP2基因的表达水平升高，溶酶体alpha-葡糖苷酶（GAA）基因的表达水平升高，皆提示自噬体-溶酶体系统功能异常和细胞内溶酶体的异常累积；2）在正常人群中，LC3和LAMP2基因的表达水平随着年龄的增长而逐渐降低，提示细胞自噬体-溶酶体系统功能的降低；和3）在MI病人中，发现数个组蛋白乙酰化酶SIRT1基因的DNA序列变异，提示表观遗传学异常也参与MI的发病过程。目前正在进行：1）溶酶体alpha-半乳糖苷酶A（GLA）基因、组织蛋白酶B和L基因表达水平分析结果的整理；2）LC3、LAMP2、GAA和GLA基因的遗传学分析；和3）其它自噬体-溶酶体相关基因的分析。本研究项目通过对基因表达水平检测，以及遗传学变异分析，探讨基因DNA序列变异与CAD 和MI发病的相关性，发现和确定新的CAD和MI治疗靶点。