基于核心家系的外显子组测序法克隆中国汉族人群嗜铬细胞瘤/副神经节瘤致病基因

Hereditary Phaeochromocytoma/paraganglioma (HPP) is one kind of hereditary diseases with clinical and genetic heterogeneity. The discovery and identification of gene that causes HPP have been the hot spot as well as difficulty in the research of HPP. Reports from China are scarce even in the presence of resourceful HPP family. Based on the phenochromocytoma clinical database we built, we had found and collected 19 HPP nuclear families of Chinese Han population. We found that in some families, pathological gene mutations can not be identified in commonly known disease-causing genes using tradition gene sequencing method. This discovery highly suggests the possibility of existence of new disease-causing genes. Exome sequencing is an accurate and efficient method to identify disease-causing genes. However, reports about using this method to identify HPP-causing genes are rare. Our study adopts high throughput exome sequencing combined with bioinformatics analysis in order to discover and identify HPP-causing genes based on the HPP family with no identification of commonly known disease-causing genes. Our study is expected to identify and characterize new HPP genes with characteristics of Chinese Han population on exome level for the first time. It will provide support for the pathogenesis and early clinical interference of HPP.

遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(HPP)是一类具有临床和遗传异质性的复杂性遗传疾病。其致病基因的发掘与鉴定是目前研究的热点和难点。尽管国内有丰富的HPP家系遗传资源，尚缺乏来自中国的报道。利用前期建立的临床大数据库，我们收集了中国汉族HPP核心家系19个。我们前期采取传统基因测序方法发现部分家系在已知的常见致病基因上找不到病理性基因突变位点，高度提示存在新致病基因的可能。全外显子组测序是鉴定疾病致病基因准确而高效的方法，但目前鲜见利用此方法鉴定HPP致病基因的报道。本项目以上述未鉴定出常见致病基因的家系为基础，采用高通量外显子组测序结合生物信息学分析的方法克隆HPP致病基因。本研究有望首次从全外显子组水平识别和鉴定出中国汉族人群HPP新致病基因，为阐述发病机制，建立符合中国国情的早期筛查或诊断方法平台奠定基础。

背景：遗传性嗜铬细胞瘤（PCC）/副神经节瘤（PGL）是一类具有临床和遗传异质性的复杂性遗传疾病。其致病基因的发掘与鉴定是目前研究的热点和难点。尽管国内有丰富的PCC/PGL家系遗传资源，然而，基于中国汉族人群的研究报道鲜见。..研究内容：1、对特殊类型PCC/PGL患者（年龄<30岁/双侧发病/异位发病/家族史等）进行随访，对随访到的40名患者进行全外显子组测序；2、深入研究汉族儿童PCC/PGL患者的临床与遗传突变特征；3、定位世界首报的导致家族性多发内分泌肿瘤Ⅰ型（MEN-1）的MEN1基因突变位点，并对致病机制进行了深入研究；4、定位了亚洲首报的导致VHL综合征的VHL基因突变位点，并对突变位点进行深入研究；5、建立ARMS-qPCR进行基因突变和多态分型的方法。..关键数据与结果：1、发现80%患者携带遗传突变（定位8个首报位点），40%伴发其他系统肿瘤或疾病，17.5%术后复发或远处转移。研究成果以大会发言形式在“第24届全国泌尿外科学术会议”作交流汇报，并在《Pathol. Oncol. Res》撰文阐述PCC/PGL基因筛查重要性与策略；2、发现72.7%的PCC/PGL患病儿童均携带遗传突变，并探测出5个尚未被报道过的病理性突变位点，已撰写英文论文并投稿；3、世界首报MEN1 c.1350+1 G>C剪接位点突变导致MEN-1,通过实验证明该突变位点导致基因致病性剪切混乱，证实了MEN1产生机制中的“二次打击”学说，已将研究结果发表至《ONCOTARGET》(IF：5.168)；4、亚洲首报VHL c.292T>C（黑森林突变）导致家族性肾上腺嗜铬细胞瘤，首次揭示该位点并无人种差异，已撰写英文论文并投稿；5、首次采用ARMS-qPCR的方法对两个尚未报到的SNPs进行分型获得成功，相关论文发表至《Int J Clin Exp Med》。..重要成果及意义：已发表标注国家基金资助论文5篇，其中SCI论文3篇，中文期刊2篇；在全国泌尿外科年会发言交流论文1篇；发表科普文章3篇。本研究探测出多个世界首报PCC/PGL基因突变位点，并利用ARMS-qPCR的方法对SNPs进行分型，研究揭示了中国汉族PCC/PGL患者具有遗传独特性；同时深入研究了基因突变所致PCC/PGL发生机制，为PCC/PGL的遗传咨询、遗传诊断以及肿瘤精准防治提供了良好的理论指导。

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