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miR-421/ACE2/Ang(1-7)途径介导动脉粥样硬化斑块形成及中药从心论治方干预研究
结题报告
批准号:
81774213
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
周凤华
依托单位:
学科分类:
H3108.中医内科学
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
贾钰华、陈活记、刘艳艳、刁建新、刘朝霞、程赛博、张蕾、徐煜凌
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中文摘要
易损斑块破裂出血是急性心脑血管事件的主因,目前西医治疗手段仍有问题。中药从心论治方(CXLZF)依据中医“心主血脉”理论组方,实验证实其能减轻小鼠粥样斑块损伤,降低斑块处miR-421水平,并上调其靶基因----血管紧张素转化酶2(ACE2)表达,因而推测CXLZF经miR-421/ACE2/Ang(1-7)途径干预动脉粥样硬化(AS)斑块形成。本项目采用ApoE-/-小鼠复制AS模型,从基因和蛋白水平探讨CXLZF对AS斑块的效应;在细胞水平采用基因沉默及过表达,并结合miR的激动剂和抑制剂,研究CXLZF对miR-421/ACE2/Ang(1-7)的调控机制及位点。以期阐明miR-421/ACE2/Ang(1-7)途径在AS中的作用机制,进一步揭示中药干预AS斑块损伤的作用靶点。
英文摘要
The rupture and hemorrhage of vulnerable plaque is the leading cause of acute cardio-cerebro-vascular events. Though the western medicine could stabilize atherosclerotic plaque, the danger of acute case still exists. CXLZF, origined from DXR, bases on the theory of TCM that the heart could maintain the blood and vessel. Our experiments have indicated that CXLZF could alleviate plaque injury in AS mice. It could also regulate ACE2 expression, so did other microRNAs. ACE2 has been identified as the target gene of miR-421. We suppose that CXLZF could alleviate plaque injury through the miR-421/ACE2/Ang(1-7) pathway. Therefore, the purpose of this study is to explore the molecular mechanism of CXLZF and the miR-421/ACE2/Ang(1-7) pathway in AS mice and reveal the target point of CXLZF in cellular level.
易损斑块破裂出血是急性心脑血管事件的主因,目前西医治疗动脉粥样硬化(AS)斑块仍存在问题,中药从心论治方(CXLZF)依据中医“心主血脉”理论组方,前期研究发现其能减轻小鼠粥样斑块损伤。本项目采用ApoE-/-小鼠喂食西方饮食饲料复制AS模型,从基因、蛋白水平探讨CXLZF对AS斑块的效应。研究结果证实,CXLZF能降低小鼠体重及血脂水平,显著改善ApoE-/-小鼠粥样斑块损伤,包括减小AS斑块面积、增加斑块稳定性水平,减轻小鼠肝脏脂肪变性。还可以上调肝脏内血管紧张素转化酶2(ACE2)表达,并降低斑块处E-selection水平。Ang(1-7)是ACE2的下游因子,对斑块损伤具有改善作用,CXLZF能上调斑块Ang(1-7表达。在体外实验发现,CXLZF可改善ox-LDL 诱导的HUVECs细胞损伤及炎性因子,上调ACE2、Ang(1-7)表达,同时下调miR-421、E-selection、MMP9和VCAM1表达。ACE2是miR421的下游靶标,其对斑块损伤具有促进作用,我们发现过表达miR-421后,CXLZF能上调HUVECs中Ang(1-7)、MMP9和VCAM1,下调ACE2水平。因此,我们推测CXLZF可通过miR421/ACE2/Ang(1-7)途径干预AS斑块形成及发展。此外,CXLZF还可改善AS小鼠肠道菌群,包括增加菌群多样性及下调拟杆菌门、上调厚壁菌门相对丰度,同时,CXLZF改变了AS小鼠粪便代谢产物组成,包括增加小鼠粪便中丁酸盐和丙酸盐、降低乙酸盐水平,除此之外,CXLZF还可上调脂代谢中关键蛋白ABCA1水平,下调LXR-α、SREBP1水平。对CXLZF水煎液进行HPLC分析发现其主要成分包括丹参素、绿原酸、木兰花碱、丹酚酸B、小檗碱、阿魏酸等。其中,阿魏酸也能显著改善动脉粥样硬化斑块及脂代谢相关基因蛋白的表达。其中,CXLZF所调控的菌群及代谢物种类与脂代谢密切相关。通过本项目,我们进一步阐明miR-421/ACE2/Ang(1-7)通路及脂代谢在AS发病过程中的作用机制及中药CXLZF的干预效应,揭示药物作用的具体分子靶点,为CXLZF临床治疗冠心病提供充足的科学依据,也为中医“心主血脉”理论提供更科学的阐释,同时为临床防治冠心病及心肌梗死提供新的研究思路和方法。
期刊论文列表
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专利列表
DOI:10.3389/fphar.2021.621339
发表时间:2021
期刊:Frontiers in pharmacology
影响因子:5.6
作者:Gu Y;Zhang Y;Li M;Huang Z;Jiang J;Chen Y;Chen J;Jia Y;Zhang L;Zhou F
通讯作者:Zhou F
DOI:10.19378/j.issn.1003-9783.2020.08.003
发表时间:2020
期刊:中药新药与临床药理
影响因子:--
作者:张雅心;江伟豪;陈奕澔;罗尚菲;饶文婷;刘晓瑜;顾毓艳;陈育尧;周凤华
通讯作者:周凤华
DOI:10.1016/j.jep.2020.113436
发表时间:2021-02-10
期刊:JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY
影响因子:5.4
作者:Zhang, Yaxin;Gu, Yuyan;Zhou, Fenghua
通讯作者:Zhou, Fenghua
Dingxin Recipe alleviates atherosclerosis injury in ApoE knockout mice by down-regulation of visfatin expression and inhibition of the inflammatory response induced by visfatin
鼎欣方通过下调visfatin表达并抑制visfatin诱导的炎症反应减轻ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化损伤
DOI:--
发表时间:2020
期刊:The Journal of Traditional Chinese Medicine
影响因子:--
作者:崔小冰;黄志勇;娄林洁;程赛博;张宇;张雅心;贾钰华;周凤华
通讯作者:周凤华
DOI:10.13412/j.cnki.zyyl.2018.06.015
发表时间:2018
期刊:中药药理与临床
影响因子:--
作者:黄志勇;田广永;周凤华;唐秋萍;顾毓艳;刘晓瑜;于云红
通讯作者:于云红
山奈酚配伍人参皂苷通过circPRKAA1调控SREBP-1c/SCD1途径抑制脂肪酸合成机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    15.0万元
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    周凤华
  • 依托单位:
基于ChREBP乙酰化介导脂肪酸代谢探讨“肝病及心”理论内涵及降脂消斑方干预研究
  • 批准号:
    82374192
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    周凤华
  • 依托单位:
基于CD4+CD25+Foxp3+Tregs免疫调控网络探讨“从心论治”易损斑块作用机制
  • 批准号:
    81403339
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    24.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    周凤华
  • 依托单位:
国内基金
海外基金