肝纤维化多环节生物学事件与白鲜皮复数成分间的对应关系研究

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是进一步向肝硬化发展的必经阶段，防治肝纤维化已经成为慢性肝病治疗的重要环节，但肝纤维化的治疗始终缺乏高效低毒的治疗药物。中药白鲜皮临床广泛用于急性风湿性关节炎、皮肤感染、黄疸等一系列炎症性疾病。我们的前期研究发现，白鲜皮提取物显示出良好的抗肝纤维化作用，且具有多靶点和低毒的特点。本项目通过四氯化碳和胆管结扎所致小鼠肝纤维化模型发现，白鲜皮中的梣酮可显著改善肝纤维化的各项指标，减轻肝脏病理改变和胶原沉积。进一步的机理研究表明，梣酮可通过上调肝星状细胞的IFN-γ/STAT1从而抑制TGF-β信号通路，同时通过抑制MAPK信号通路，实现其对肝星状细胞活化和功能的调控；梣酮还能干预HSP47与胶原的结合从而达到降低胶原合成的目的。利用制备液相将梣酮从白鲜皮中选择性剔除，发现白鲜皮抑制肝星状细胞的功能显著减弱，提示梣酮是白鲜皮影响肝星状细胞功能的主要活性成分。此外，白鲜皮中的另一成分黄柏内酯可通过抑制Th1特异性转录因子T-bet的表达从而下调效应性T细胞的功能，并具有保护肝细胞膜的作用；黄柏酮可通过下调NF-κB的活性从而抑制肝枯否氏细胞的活化。以上结果提示，白鲜皮中的复数成分影响了肝纤维化形成过程的不同环节，从而发挥协同互补的整合调节效应。本研究不仅为阻止肝纤维化提供了新的候选化合物，而且将有助于建立合理有效的抗肝纤维化治疗新策略。本项目共发表标注30973920资助的SCI论文8篇，其中4篇发表在影响因子大于4的刊物上；申请国内发明专利3项；参加国际学术交流1次，国内学术交流3次。