磷酸酶SHP-2在细胞生长、分化及发挥功能中扮演着十分重要的角色，但其在T细胞相关免疫性疾病中的作用尚不清楚。本项目通过建立T细胞上SHP-2条件性敲除小鼠，发现SHP-2缺失并不改变正常生理状态下小鼠CD4+及 CD8+T细胞的表型和比例；体外用anti-CD3/CD28 活化，SHP-2敲除后Th1细胞因子IFN-γ和Th17细胞因子IL-17A分泌增加，而对Th2细胞因子IL-4及Treg细胞因子IL-10分泌无显著影响，进一步机制研究发现SHP-2缺失导致T细胞中STAT1及STAT3的磷酸化水平升高。T细胞上SHP-2的敲除对EAE造模后第12天至第30天的发病率和体重无明显影响，但在第30天至第50天这一阶段，敲除鼠与野生鼠相比，发病程度明显减轻。我们还发现磷酸酶SHP-2 抑制剂 NSC87877在2.5 mg/kg剂量下腹腔注射几乎可以完全阻止小鼠 EAE 的发生，这在以往文献报道中具有改善 EAE 症状的小分子化合物中是十分罕见的，其机理是选择性地抑制 MOG抗原特异性“先锋”效应性CD8+ T细胞向中枢的迁移。此外，我们基于小分子Fusaruside发现了SHP-2的非磷酸酶样新功能及其对STAT1信号的选择性调控；基于1类新药艾拉莫德的靶蛋白Act1证实SHP-2/Act1相互作用为IL-17信号的新分子事件；阐明天然新型缩酚酸环肽Trichomide A通过调控SHP-2活性改善活化T细胞介导的接触性皮炎。本项目共发表标注81173070资助的SCI论文9篇，其中7篇发表在影响因子大于5的刊物上，1篇发表在影响因子大于10的刊物上。