巨噬细胞是天然免疫系统重要的组成部分，其具有不同的极化形式与组织发育异质性。巨噬细胞在器官移植排斥过程中发挥着重要的作用。近年来，越来越多的研究显示天然免疫细胞也具备获得性免疫特异性与记忆性的一些特征。然而目前关于巨噬细胞的特异性与记忆性研究较少，其作为效应细胞在同种异基因器官移植排斥过程中的作用规律亦不明确。我们前期研究发现，在同种异基因脾细胞致敏的小鼠体内，巨噬细胞能特异吞噬清除同种异基因脾细胞。本项目在此工作基础上，重点探讨巨噬细胞作为效应细胞直接参与同种异基因移植排斥的作用规律及机制，深入分析巨噬细胞参与移植物排斥的特异性与记忆性特征及其分子机制。通过研究我们发现，致敏巨噬细胞能介导同种异基因细胞的特异性清除，并且这种特异性的清除效应具有记忆性。进一步研究发现，在CD4+T细胞辅助下，致敏巨噬细胞可介导同种异基因皮肤移植物的特异性排斥，而且过继的致敏巨噬细胞在同种异基因皮肤移植的小鼠体内可以长期存活，其增殖速度远大于未致敏巨噬细胞，其在同种异基因皮肤移植物内的浸润程度显著高于无关第三者小鼠的皮肤移植物。为了探讨巨噬细胞排斥同种异基因移植物的机制，以同种异基因抗原刺激巨噬细胞，结果显示致敏巨噬细胞分泌更多的穿孔素、颗粒酶B，并且穿孔素缺失后致敏巨噬细胞清除同种细胞及排斥同种皮肤的能力显著降低。结果表明巨噬细胞排斥同种异基因移植物主要依赖于穿孔素/颗粒酶B通路途径。此外，我们发现糖酵解抑制剂2DG能抑制巨噬细胞替代性活化。还发现mTOR信号通路对单核-巨噬细胞发育分化起关键调控作用。这些研究有助于我们理解巨噬细胞的基本生物学特性及其在同种异基因移植物排斥中的作用，为临床有效克服移植排斥的治疗提供了新思路及理论依据。