混合嵌合体小鼠巨噬细胞免疫耐受特征及其分子机制研究

巨噬细胞是天然免疫系统的重要成分，在抗感染、抗肿瘤和移植排斥反应等中发挥重要作用。大量天然模式识别受体及记忆性的发现，使固有免疫非特异性等观念面临挑战。混合骨髓嵌合体是诱导和维持移植免疫耐受的经典、可靠的有效手段。混合嵌合体诱导和维持的适应性免疫（T 和 B 细胞）免疫耐受已取得重要进展，但关于天然免疫细胞（除 NK）耐受状态仍知之甚少。我们前期发现，混合骨髓嵌合体小鼠中供者或受者 F4/80+CD11c-巨噬细胞特异性地对供者和受者抗原发生免疫耐受。本项目将在此工作基础上，重点探讨在混合骨髓嵌合体中供者或受者巨噬细胞及其亚型如何区分"非己"与"自己"；巨噬细胞发生移植免疫耐受的特点及分子机制。通过研究我们发现，小鼠巨噬细胞对同种异基因抗原的排斥作用具有记忆性和特异性，这种效应的发挥依赖于同种异基因抗原的致敏和CD4+T辅助，其效应机制主要依赖穿孔素、颗粒酶B以及一氧化氮等效应分子的释放；利用同种异体混合骨髓嵌合体模型，发现免疫后嵌合体小鼠巨噬细胞对供者抗原耐受；利用F1代小鼠，发现子代巨噬细胞能清除无关第三者细胞，对亲代细胞耐受，而亲代却能清除F1小鼠细胞；发现TSC1通过Ras GTPase–Raf1–MEK–ERK通路抑制M1极化，同时TSC1通过mTOR依赖的CEBP/β信号通路促进M2的极化；mTOR信号通路在调控髓系来源抑制性细胞的分化以及功能中发挥关键作用。这些研究对巨噬细胞的基本生物学特性、天然免疫细胞耐受理论及嵌合体临床应用具有重要的理论和实践价值。