细胞因子释放综合征来源的IL-6介导JAK/STAT3通路在弥漫大B淋巴瘤逃逸CAR-T杀伤中的作用及机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81870153
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    魏国庆
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0810.淋巴瘤与淋巴细胞疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Some patients with diffused large B cell lymphoma will progress after CD19-targeted chimeric antigen receptor T cells (CART19s) therapy in clinic. Recent researches found that progressed diffused large B cell lymphoma usually have highly activated IL-6/JAK/STAT3 pathway and these patients often complicated with cytokine release syndrome (CRS) with elevated IL-6 in serum implying that CRS-derived IL-6 play important roles in mediating JAK/STAT3 pathway activation. Our preliminary data found that progressed lymphoma cells express high levels of PD-L1 with high proliferation and easily metastasis. The current study will first verify the activation of IL-6/JAK/STAT3 pathway. Next we will clarify the roles and mechanisms of CRS-derived IL-6 in JAK/STAT3 pathway activation. The research can lay the foundation for novel mechanisms of lymphoma cells escaped from CART19 therapy. And also the research will provide novel targets for the treatment.  
临床上靶向CD19嵌合抗原受体T细胞(CART19)治疗弥漫大B淋巴瘤后部分出现疾病进展。新近发现弥漫大B淋巴瘤细胞IL-6/JAK/STAT3活化者进展快。前期比较CART19治疗前和治疗后进展标本发现进展标本IL-6/JAK/STAT3高度活化且合并细胞因子释放综合征(CRS)，血清IL-6明显升高，提示CRS来源的IL-6在介导JAK/STAT3活化中起重要作用。预实验表明，进展标本PD-L1表达增强且增殖快和易转移。本项目先验证CART19治疗后进展样本中IL-6/JAK/STAT3活化情况，利用小鼠模型、免疫印迹、单细胞技术、流式质谱等阐明CRS来源的IL-6介导JAK/STAT3活化中的作用及通过上调淋巴瘤细胞PD-L1、Survivin, Bcl-xl,VEGF, WASF等逃逸杀伤的新机制，为阐明淋巴瘤细胞逃逸CART19杀伤新机制提供实验依据，为发现新型治疗靶点奠定基础。

结项摘要

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是近来年新型的治疗血液恶性疾病的有效疗法，CART细胞在杀伤病人体内肿瘤的同时，会释放大量的细胞因子从而引起细胞因子释放综合征（CRS）。其中主要的细胞因子以IL-6，TNF-α和IFN-γ为主。但临床上CD19 CAR-T在治疗弥漫大B淋巴瘤后仍有复发情况，同时新近发现弥漫大B淋巴瘤细胞IL-6/JAK/STAT3通路活化。通过对BCMA-CART治疗浆细胞白血病样本的单细胞测序分系，发现CART治疗过程中增殖和杀伤能力动态变化；BCMA-CART治疗多发性骨髓瘤病人样本的单细胞转录组测序揭示CRS发生机制。同时成功建立全鼠源小鼠CRS模型，更好地解析CRS发生机制和肿瘤免疫逃逸中JAK/STAT3通路的作用。此外，在项目执行期间，共计发表SCI论文9篇，培养研究生5名，完成项目申请书中的各项预期指标。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CRS-related coagulopathy in BCMA targeted CAR-T therapy: a retrospective analysis in a phase I/II clinical trial
BCMA靶向CAR-T治疗中CRS相关凝血病：I/II期临床试验的回顾性分析
  • DOI：
    10.1038/s41409-021-01226-9
  • 发表时间：
    2021-02-19
  • 期刊：
    BONE MARROW TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Shao, Mi;Yu, Qin;Huang, He
  • 通讯作者：
    Huang, He
Genetically modified CD7-targeting allogeneic CAR-T cell therapy with enhanced efficacy for relapsed/refractory CD7-positive hematological malignancies: a phase I clinical study
转基因 CD7 靶向同种异体 CAR-T 细胞疗法对复发/难治性 CD7 阳性血液恶性肿瘤的疗效增强：一项 I 期临床研究
  • DOI：
    10.1038/s41422-022-00721-y
  • 发表时间：
    2022-09-23
  • 期刊：
    CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Hu, Yongxian;Zhou, Yali;Huang, He
  • 通讯作者：
    Huang, He
CD19/CD22 Dual-Targeted CAR T-cell Therapy for Relapsed/Refractory Aggressive B-cell Lymphoma: A Safety and Efficacy Study
CD19/CD22 双靶点 CAR T 细胞治疗复发/难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤：安全性和有效性研究
  • DOI：
    10.1158/2326-6066.cir-20-0675
  • 发表时间：
    2021-09-01
  • 期刊：
    CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH
  • 影响因子：
    10.1
  • 作者：
    Wei, Guoqing;Zhang, Yanlei;Huang, He
  • 通讯作者：
    Huang, He
[Safety and efficacy of humanized CD19-targeted CAR-T cells in patients with relapsed/refractory acute B cell lymphoblastic leukemia].
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.006
  • 发表时间：
    2022-08-14
  • 期刊：
    Zhonghua xue ye xue za zhi = Zhonghua xueyexue zazhi
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Song FM;Hu YX;Zhang MM;Wu WW;Xu HJ;Zhang HS;Huang H;Wei GQ
  • 通讯作者：
    Wei GQ
Maintenance sorafenib is superior to prophylactic donor lymphocyte infusion at improving the prognosis of acute myeloid leukemia with FMS-like tyrosine kinase 3 internal tandem duplication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
维持索拉非尼在改善同种异体造血干细胞移植后 FMS 样酪氨酸激酶 3 内部串联重复的急性髓系白血病的预后方面优于预防性供体淋巴细胞输注
  • DOI：
    10.1038/s41409-020-01015-w
  • 发表时间：
    2020-08
  • 期刊：
    Bone Marrow Transplantation
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Jimin Shi;Liqin Cao;Yi Luo;Yanmin Zhao;Yamin Tan;Jian Yu;Xiaoyu Lai;Yuanyuan Zhu;Yongxian Hu;Jingsong He;Jie Sun;Weiyan Zheng;Guoqing Wei;He Huang
  • 通讯作者：
    He Huang

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  • 通讯作者：
    魏国庆
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  • 发表时间：
    --
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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
    黄河

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Src/Lck介导的TCF-1/AP-1通路在抑制CAR-T细胞终末分化中的作用和机制研究
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    82370223
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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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