新型烷基尿嘧啶类FAAH抑制剂的设计、合成及评价
结题报告
批准号:
81602974
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
17.3 万元
负责人:
李宇航
学科分类:
H3401.合成药物化学
结题年份:
2019
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
张阳、胡婷、周丹、赵泽原、陈鹏
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中文摘要
脂肪酸酰胺水解酶FAAH是一个新型的镇痛药物靶标,抑制FAAH的活性可提高内源性大麻素AEA的浓度,激活大麻素受体产生强效的抗神经痛作用。现有的FAAH抑制剂大多为含有可与催化中心发生亲核加成的活性羰基,存在脱靶效应与药物安全性风险。前期研究中,项目组发现了一类不含活性羰基的烷基尿嘧啶衍生物,具有良好的FAAH抑制活性和选择性,并在动物体内表现出良好的镇痛作用与药代性质。我们拟在初步的构效研究基础上,对化合物的亲水区、疏水区及连接链进行结构优化,以蛋白、细胞、及动物模型对其活性进行评价,结合计算机辅助分子对接实验研究化合物与蛋白的相互作用,为开发具有自主知识产权的神经性疼痛治疗药物提供理论基础。
英文摘要
Fatty acid amidase hydrolase (FAAH) is an enzyme involved in biological deactivation of AEA, which exerts anti-inflammatory and analgesic effects through the activation of CB receptors. Targeting FAAH activity, especiallyFAAH inhibitor, presents anew therapeutic strategy for the treatment of neuropathicpain. Most of the FAAH inhibitors attain their binding potency through a covalent modification of the nucleophile. In the previous studies, We have found a series of alkyl uracil derivatives, which showed high and selective inhibition on FAAH activity, as well as good stability and analgesic effects.Base on our previous data, we will design and synthesize a series ofuracil derivatives according structure-activity relationship (SAR) studies,in which interpret the structural modifications of hydrophilic pocket, hydrophobic fragment and connection chain.The selective and potent FAAH inhibitors would be designed and synthesized byactivity screening models of protein, cell and whole animals. Computer-aidedmolecular docking experiments would be used in this project. The alkyl uracilcompounds may be provide effectivescientific tools for the research of analgesic drug.
脂肪酸酰胺水解酶FAAH是一个新型的镇痛药物靶标,抑制FAAH的活性可提高内源性大麻素AEA的浓度,激活大麻素受体产生强效的抗神经痛作用。前期研究中,项目组通过高通量筛选发现了抗癌老药卡莫氟具有FAAH和NAAA的抑制作用,在此基础上,我们设计出了一类新型的烷基尿嘧啶类抑制剂,具有较好的FAAH抑制活性和选择性,并在动物体内表现出良好的镇痛作用与药代性质。我们对烷基尿嘧啶类化合物的尿嘧啶头部、疏水结构及连接链进行了一系列构效关系(SAR)研究工作。我们发现,5位引入双芳香基团会降低化合物的FAAH抑制活性,而引入碱性芳香基,如吡啶基可以提高活性。化合物的疏水片段部分适合引入联苯基团。在联苯基团上引入疏水基团可以提高活性,但引入亲水性取代基,也不会大幅降低活性。综合各项因素,我们从中优选出了G433这个化合物。G433是一个强效的FAAH抑制剂(IC50 = 22 nM),对NAAA和MAGL的半数抑制浓度(IC50)> 100 μM。此外,我们还在福尔马林诱导的炎性疼痛及坐骨神经损伤造成的神经性疼痛模型中,对G433的药理活性进行了评价。结果显示,G433具有良好的抗炎镇痛效果,可有效抑制脊髓背角小胶质细胞活化,以及c-fos蛋白的产生。G433可以作为潜在的治疗炎症及疼痛的药物进行开发。
期刊论文列表
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会议论文列表
专利列表
Design and synthesis of uracil urea derivatives as potent and selective fatty acid amide hydrolase inhibitors
作为有效和选择性脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的尿嘧啶脲衍生物的设计和合成
DOI:10.1039/c7ra02237a
发表时间:2017-04
期刊:RSC ADVANCES
影响因子:3.9
作者:Qiu Yan;Ren Jie;Ke Hongwei;Zhang Yang;Gao Qi;Yang Longhe;Lu Canzhong;Li Yuhang
通讯作者:Li Yuhang
Design, synthesis, and biological evaluation of oxazolidone derivatives as highly potent N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) inhibitors
作为高效 N-酰基乙醇胺酰胺酶 (NAAA) 抑制剂的恶唑烷酮衍生物的设计、合成和生物学评价
DOI:10.1039/c6ra28734d
发表时间:2017-01-01
期刊:RSC ADVANCES
影响因子:3.9
作者:Ren, Jie;Li, Yuhang;Qiu, Yan
通讯作者:Qiu, Yan
N-Acylethanolamine acid amidase (NAAA) inhibitor F215 as a novel therapeutic agent for osteoarthritis
N-酰基乙醇胺酰胺酶 (NAAA) 抑制剂 F215 作为骨关节炎的新型治疗剂
DOI:10.1016/j.phrs.2019.104264
发表时间:2019-07-01
期刊:PHARMACOLOGICAL RESEARCH
影响因子:9.3
作者:Zhou, Pan;Xiang, Lei;Li, Yuhang
通讯作者:Li, Yuhang
Synthesis, biological evaluation, and structure activity relationship (SAR) study of pyrrolidine amide derivatives as N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) inhibitors
N-酰基乙醇胺酰胺酶(NAAA)抑制剂吡咯烷酰胺衍生物的合成、生物学评价和结构活性关系(SAR)研究
DOI:10.1039/c8md00432c
发表时间:2019
期刊:Medchemcomm
影响因子:--
作者:Zhou Pan;Xiang Lei;Zhao Dongsheng;Ren Jie;Qiu Yan;Li Yuhang
通讯作者:Li Yuhang
A New Use for an Old Drug: Carmofur Attenuates Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Acute Lung Injury via Inhibition of FAAH and NAAA Activities
老药的新用途:卡莫氟通过抑制 FAAH 和 NAAA 活性减轻脂多糖 (LPS) 引起的急性肺损伤
DOI:10.3389/fphar.2019.00818
发表时间:2019-07-19
期刊:FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
影响因子:5.6
作者:Wu, Kangni;Xiu, Yanghui;Li, Yuhang
通讯作者:Li, Yuhang
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