PI3Kp85亚基及其调控途径异常在BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病TKI耐药中的作用研究
结题报告
批准号:
81670147
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
糜坚青
依托单位:
学科分类:
H0809.白血病
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘元昉、王涛、陈颖、张佼佼、程春艳、彭丽君、虞文嫣、金肖牧
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中文摘要
酪氨酸激酶活性异常增加是BCR-ABL1阳性(+)急性淋巴细胞白血病(ALL)的主要致病机制,目前约有1/3的BCR-ABL1+ ALL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药患者对所有TKI皆耐药,几乎无法长期生存。前期研究发现PI3K/AKT通路异常激活是上述耐药发生的关键因素,PI3K活性由调节亚基和催化亚基所控制,每个亚基又有多个亚型,PI3K非特异性抑制剂与TKI联用可有效抑制肿瘤细胞生长,但毒性较大,因此,进一步明确导致TKI耐药的特异性PI3K亚型将有助于临床发现疗效好、毒性小的新治疗靶点。鉴于此,本项目拟利用免疫沉淀、病毒感染、蛋白芯片等技术,从细胞系、患者原代细胞和动物模型三个水平,筛选导致TKI耐药的特异性PI3K亚型,并明确其上游调节因子和下游作用途径在TKI耐药中的改变,课题的开展将为临床发现TKI耐药治疗新途径提供理论及实验依据。
英文摘要
Aberrantly enhanced tyrosine kinase activity is the main pathogenesis of BCR-ABL1 positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). One third of Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-resistant patients resist to all other generations of TKI, which lead to a very short survival. Our preliminary data suggested that dysregulation of PI3K/AKT accounts for this kind of TKI resistance. PI3K is a heterodimer composed of a catalytic subunit and a regulatory subunit, each of the subunit contains several subtypes. Combined PI3K non-specific inhibitor with Dasatinib (the second generation of TKI ) could overcome TKI resistance. However, the side-effects were severe. Therefore, pinpointing the exact PI3K subtype which caused TKI resistance, will be more helpful for developing new drugs with lower side-effects. This study was designed to explore the mechanism of PI3K subunit dysfunction in cell lines, primary cells and animal models, aiming to provide a new strategy and theoretical basis to the study of TKI resistance.
急性淋巴细胞白血病(ALL)是体内恶性单克隆淋巴母细胞不明原因的分化成熟障碍,过度增生,抑制骨髓组织正常造血功能,伴或不伴骨髓外组织浸润的急性进行性恶性血液病,其中,BCR-ABL1融合基因的形成是ALL患者预后极差的遗传学改变,异常增强的酪氨酸激酶活性是BCR-ABL1+ ALL的主要致病机制,酪氨酸激酶抑制剂TKI可靶向抑制BCR-ABL1的激酶活性,但目前无法克服耐药及复发。我们的研究发现PI3K p85亚基可以导致BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病对TKI耐药,但使用相应的抑制剂却无法克服其耐药,在进一步的拓展研究中,我们发现ATO联合TKI抑制剂达沙替尼能够克服Ph+ ALL TKI耐药,介导TKI耐药株更高水平的凋亡,其抑制作用通过激活IRE1/JNK/PUMA凋亡途径和抑制ATF4存活途径来触发细胞凋亡。本研究在国际上率先进行ATO联合TKI双重靶向协同治疗Ph+ ALL的疗效研究和机制探讨,以望为诊治该类疾病提供新的治疗策略;同时,综合应用多种先进的分子生物学技术,更加深入、全面、系统地阐释ATO联合TKI的诱导凋亡机制。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1111/ejh.13018.
发表时间:2017
期刊:European journal of haematology
影响因子:--
作者:Wen Cui;Jin Wang;Rui-Min Nie;Ling-Ling Zhao;Meng-Qing Gao;Hong-Ming Zhu;Li Chen;Jiong Hu;Jun-Min Li;Zhi-Xiang Shen;Zhen-Yi Wang;Sai-Juan Chen;Zhu Chen;Kan-Kan Wang;Xiao-Dong Xi;Jian-Qing Mi
通讯作者:Jian-Qing Mi
Arsenic trioxide at conventional dosage does not aggravate hemorrhage in the first-line treatment of adult acute promyelocytic leukemia
常规剂量的三氧化二砷在成人急性早幼粒细胞白血病一线治疗中不会加重出血。
DOI:10.1111/ejh.13018
发表时间:2018-04-01
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY
影响因子:3.1
作者:Cui, Wen;Wang, Jin;Mi, Jian-Qing
通讯作者:Mi, Jian-Qing
Combination of arsenic trioxide and Dasatinib: a new strategy to treat Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia.
三氧化二砷联合达沙替尼:治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的新策略
DOI:10.1111/jcmm.13436
发表时间:2018-03
期刊:Journal of cellular and molecular medicine
影响因子:5.3
作者:Wang T;Cheng C;Peng L;Gao M;Xi M;Rousseaux S;Khochbin S;Wang J;Mi J
通讯作者:Mi J
Identification of fusion genes and characterization of transcriptome features in T-cell acute lymphoblastic leukemia
T 细胞急性淋巴细胞白血病融合基因的鉴定和转录组特征的表征。
DOI:10.1073/pnas.1717125115
发表时间:2018-01-09
期刊:PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子:11.1
作者:Chen, Bing;Jiang, Lu;Hu, Jian-Da
通讯作者:Hu, Jian-Da
Induction of autophagy and autophagy-dependent apoptosis in diffuse large B-cell lymphoma by a new antimalarial artemisinin derivative, SM1044.
新型抗疟青蒿素衍生物 SM1044 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中诱导自噬和自噬依赖性细胞凋亡。
DOI:10.1002/cam4.1276
发表时间:2018-03
期刊:Cancer medicine
影响因子:4
作者:Cheng C;Wang T;Song Z;Peng L;Gao M;Hermine O;Rousseaux S;Khochbin S;Mi JQ;Wang J
通讯作者:Wang J
多发性骨髓瘤治疗中PD-1表达上调致靶向BCMA的CAR-T细胞耗竭的机制研究
  • 批准号:
    82070227
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    糜坚青
  • 依托单位:
白血病患者外周血CD4-CD8-双阴性细胞杀伤自体白血病细胞的研究
  • 批准号:
    30871106
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    32.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    糜坚青
  • 依托单位:
国内基金
海外基金