PML/RARa融合蛋白DNA结合功能域与其细胞转化能力的相关性研究

PML/RARA是诱发急性早幼粒细胞白血病（APL）中的主要致癌蛋白。它通过蛋白相互作用招募转录抑制因子到靶基因处抑制基因的转录，引起造血细胞分化阻滞和恶性转化，诱导白血病的发生。然而，PML/RARA的DNA结合功能域在细胞恶性转化中的作用仍不十分清楚。本课题在小鼠骨髓原始造血细胞中过表达DNA结合能力缺失的PML/RARA突变体。结果显示，转化的造血细胞分化成熟，而且其集落形成能力缺陷，不能长期传代生长。进一步实验显示，DNA结合能力缺失的PML/RARA突变体不影响维甲酸依赖的基因的转录活性，而且突变体和野生型PML/RARA在细胞核内的定位并无显著差异，提示PML核小体的完整性与造血细胞转化可能并不直接相关。本研究结果直接显示PML/RARA的DNA结合功能域的为造血细胞恶性转化所必需，提示PML/RARA直接结合的靶基因不仅影响造血细胞的分化，也参与细胞的异常增殖和自我更新，而且后者可能在APL发生中发挥更重要的作用。