Tip60乙酰化组蛋白H4对c-Jun/ATF2转录活性及神经元凋亡的调控

JNK依赖的c-Jun/ATF2激活是神经元凋亡发生的关键机制。我们发现，不同种类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors, HDACIs)包括trichostatin A（TSA）、suberoylanilidehydroxamic acid（SAHA）、Valproic acid（VPA）、M344都能抑制JNK/c-Jun活性及神经元凋亡，而抑制组蛋白乙酰化酶(Histone acetylase)如p300、GCN5及Tip60无此效应。进一步研究发现，HDACIs通过转录抑制MKK7而不是MKK4抑制了JNK/c-Jun活性及神经元凋亡。同样的，在交感神经系统肿瘤神经母细胞瘤细胞和中枢系统神经胶质瘤中， HDACIs也抑制MKK7但抑制JNK/c-Jun介导的增殖。小分子干扰及抑制剂的结果表明，沉默HDAC6表达或阻断其活性抑制了MKK7表达、JNK/c-Jun活性及神经元凋亡，而过表达MKK7-JNK拮抗了HDACI的抗凋亡效应。本研究首次阐明MKK7是可诱导的基因，其表达依赖HDAC6的去乙酰化酶活性；HDACI通过抑制MKK7可有效抑制JNK-c-Jun介导的神经元凋亡及神经系统肿瘤细胞的增殖，而且FDA批准的l临床用药SAHA、VPA在手中。