磷酸酶PAC1分子调控T淋巴细胞分化及其在炎症性肠病中作用的研究
结题报告
批准号:
81501360
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
18.0 万元
负责人:
吕丹
依托单位:
学科分类:
H1104.炎症、感染与免疫
结题年份:
2018
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
李娟、陈小军、蒋媛、张博、尉慧婷、郭雅秀
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中文摘要
T淋巴细胞的过度分化与炎症性肠病的发生、发展密切相关,以往认为相关细胞因子受体及转录因子在淋巴细胞分化过程中发挥重要的作用,近年来越来越多的证据表明,某些磷酸酶也参与此过程。本课题通过对双重特异性磷酸酶家族成员的研究,发现仅在免疫系统中表达的PAC1分子参与T淋巴细胞分化的调控;葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠肠炎模型以及溃疡性结肠炎患者的临床标本分析均提示磷酸酶PAC1参与炎症性肠病的发生、发展。本项目主要通过对PAC1分子的研究,建立的PAC1基因敲除小鼠,结合DSS诱导的肠炎模型,并通过临床表达以及蛋白质组学的相应技术,拓展人们对双重特异性磷酸酶家族的认识,为揭示炎症性肠病的发病原理提供重要的线索,并为缓解和改善炎症反应提供潜在的治疗方案。
英文摘要
Deregulations of T lymphocyte differentiation are tightly linked to inflammatory bowel diseases (IBDs). Previously, related cytokine receptors and transcriptional factors have been regarded as the major factors in T cell development. However, the mechanisms of IBDs remain elusive. Recently, more and more evidence demonstrate that phosphatases may participate in this process. Our studies mainly focus on PAC1, one member of dual-specificity phosphatases family, which is exclusively expressed in immune systems and may have effect on the T cell lineage differentiation. Our preliminary data showed that PAC1 was induced during T cell activation and negatively regulated TH17 development. Consistently, PAC1 deficient mice exhibit severe susceptibility to DSS-induced colitis with enhanced proinflammatory cytokine secretion. Clinically, PAC1 is downregulated in patients with ulcerative colitis. In summary, our findings demonstrate that phosphatase PAC1 regulates T cell polarization, which may serve as a potential diagnostic and therapeutic target for IBDs. It also extends the current understanding of the general roles of DUSP family in immunology.
炎症性肠病属于一种自身免疫性疾病,近年来发病率逐年增加,但该疾病发生机制目前仍不清楚。目前公认的主要研究方向在固有免疫机制和获得性免疫机制两方面。DUSP2 (Dual specificity protein phosphatase 2) 是我们发现的特异性表达在富含T淋巴细胞的免疫系统的磷酸酶。前期研究提示其具有较强的免疫调节能力。利用本项目,我们探讨磷酸酶DUSP2调控Th17细胞的分化,从而影响炎症性肠病发生与发展。首先,我们发现DUSP2的缺失可以促进Th17细胞的分化,小鼠肠炎模型也发现Dusp2-/-小鼠具有较高的炎症易感性。通过免疫沉淀结合质谱技术的分析,我们发现磷酸酶DUSP2能够与STAT3发生相互作用,并导致STAT3的去磷酸化,从而抑制其转录活性。对炎症性肠病的患者检测,我们发现DUSP2基因启动子区发生明显的甲基化,从而抑制DUSP2基因的转录水平,最终增强Th17介导的炎症反应。.除了对T淋巴细胞以外,我们还发现很多自身免疫性患者体内产生大量干扰素,从而提示固有免疫系统也自身免疫性疾病发生过程中发生重要的作用。在本项目的支持下,我们鉴定到OTUD1(OTU domain-containing protein 1)分子参与自身免疫性疾病的发生、发展过程。通过数据库分析,我们发现促炎症细胞因子促进上皮细胞中OTUD1分子的表达;随后的基因组测序发现,OTUD1基因在多种自身免疫性疾病患者体内发生突变。分子生物学研究发现,OTUD1的突变可以不同程度的降低野生型OTUD1分子的免疫调节功能。通过免疫沉淀结合质谱分析,我们鉴定到了OTUD1作为转录因子IRF3的去泛素化酶,影响IRF3分子上的K98位点的泛素化。此外,通过对OTUD1调控机制的研究,我们发现FOXO3-OTUD1-IRF3信号通路轴在调控免疫反应过程中的重要作用。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.008176
发表时间:2017
期刊:细胞与分子免疫学杂志
影响因子:--
作者:李蕾;吕丹
通讯作者:吕丹
DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.008176
发表时间:2017
期刊:细胞与分子免疫学杂志
影响因子:--
作者:李蕾;吕丹
通讯作者:吕丹
Mutations of deubiquitinase OTUD1 are associated with autoimmune disorders
去泛素酶 OTUD1 突变与自身免疫性疾病相关。
DOI:10.1016/j.jaut.2018.07.019
发表时间:2018-11-01
期刊:JOURNAL OF AUTOIMMUNITY
影响因子:12.8
作者:Lu, Dan;Song, Jia;Yin, Yuxin
通讯作者:Yin, Yuxin
磷酸酶PTENα促进肿瘤免疫逃逸的机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    吕丹
  • 依托单位:
肠癌免疫逃逸机制的研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    优秀青年科学基金项目
  • 资助金额:
    120万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    吕丹
  • 依托单位:
国内基金
海外基金