ApoE4是阿尔茨海默病主要的危险因子；而Aβ是AD病理的启动因素，诱导AD的一系列下游病理改变；tau蛋白过度磷酸化导致神经元纤维缠结形成和细胞骨架破坏是AD的另一个特征性病理。但是危险因素apoE与Aβ和tau蛋白磷酸化的关系，到目前为止，仍不是很清楚。为了在Aβ的背景下研究apoE4与tau蛋白磷酸化的关系，在细胞水平上，我们选择用apoE3和apoE4片段来干预高表达APP695突变的N2a/APP695细胞。研究证实apoE4可以激活calpain-CDK5活性、诱导tau蛋白过度磷酸化；在动物上，我们选择了5xFAD转基因鼠与人置换的apoE3和apoE4小鼠进行交配，成功培育出apoE-5xFAD小鼠。在5xFAD的AD背景下，apoE4与apoE3相比较，在3月龄和7月龄鼠的皮质中，tau蛋白在许多位点的磷酸化水平升高，细胞突起排列出现紊乱。我们进一步研究发现，CDK5的亚基cdk5、p35和p25水平在apoE4组中明显升高， calpain I 和 calpain II在apoE4组中，也明显升高。这些说明apoE4可通过calpain-CDK5通路增加tau蛋白磷酸化、破坏细胞骨架结构。本研究是第一次从calpain-CDK5信号通路来探讨apoE4加重AD病理的发病机制，为AD的治疗提供重要的实验资料。