RNA脱帽酶Dcp2调控抗病毒免疫反应分子机制的研究
结题报告
批准号:
81373148
项目类别:
面上项目
资助金额:
70.0 万元
负责人:
宋满根
依托单位:
学科分类:
H1104.炎症、感染与免疫
结题年份:
2017
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨橙、林淼、李龙、朱必俊、闵智慧、李杰
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中文摘要
病毒感染性疾病是严重威胁人类生命和健康的重要疾病之一。对机体抗病毒免疫反应机制的研究一直是免疫学研究的前沿和重点。病毒感染诱导产生的细胞因子、趋化因子等基因的mRNA的半衰期大都很短,因此深入研究其RNA稳定性调控机制,对于在转录后水平提高其表达以增强机体的抗病毒侵染能力极为重要。申请人近期研究发现,在RNA代谢过程中具有重要作用的RNA脱帽酶Dcp2参与固有免疫反应调控,Dcp2低表达MEF细胞经病毒刺激后,一些抗病毒相关基因mRNA的表达明显高于野生型细胞,比如IFNα、IFNβ及IRF7等,但具体的分子机制尚未完全阐明。本课题在前期工作基础上,利用Dcp2基因敲除小鼠模型,进一步明确Dcp2在机体抗病毒免疫反应中的重要作用,深入阐明Dcp2调节抗病毒免疫反应的分子机制,探讨通过下调体内Dcp2表达以提高抗病毒侵染能力的方法,为以Dcp2为靶点的病毒感染性疾病的临床治疗提供科学依据。
英文摘要
Diseases caused by virus infection are one of the most serious threatens to human life and health. So investigation of the anti-virus mechanism of body is always the frontier and emphasis of immunology. One important characteristic of the mRNAs of cytokines and chemokines induced by virus infection is they have relatively short half-life. So investigation of regulatory mechanism of those mRNA stability is very important to enhance the ability to anti-virus infect at posttranscriptional level. Recently we found RNA decapping enzyme Dcp2, which plays an important role in RNA decay,is involved in innate immune response. MEF cells with low level of Dcp2 expressed high level of anti-virus related genes upon virus stimulation, such as IFNα, IFNβ and IRF7. But the mechanism is not yet fully clarified. In this project, we will further demonstrate the important role of RNA decapping enzyme Dcp2 in anti-virus immune response by using Dcp2 knock out mouse model and investigate the molecular mechanism of how Dcp2 regulates the anti-virus immune response. Approach to enhance the anti-virus infection ability by down-regulating the Dcp2 expression in vivo will be also explored. This project will contribute to the clinical adjuvant therapy of virus infection caused diseases by targeting Dcp2.
病毒感染性疾病是严重威胁人类生命和健康的重要疾病。目前针对病毒感染的药物研发主要集中在对病毒的直接抑制。本课题组建立了可诱导敲除RNA脱帽酶Dcp2基因的小鼠Dcp2flox/flox/Ubc-Cre-ERT2,并从其E13.5天的胚胎中分离、建立了胚胎成纤维细胞系(MEF)。研究表明,与野生型MEF细胞相比,脱帽酶Dcp2缺失后可提高细胞抵御水疱性口炎病毒(VSV)和柯萨奇病毒(CVB3)感染的能力。RNA测序分析发现,Dcp2缺失可导致80个基因上调,其中40个为抗病毒免疫反应相关基因,包括转录因子、细胞因子、病毒RNA/DNA受体和抗病毒蛋白等,这些基因广泛参与病毒从入侵、识别、降解等的多个环节,从多方面抑制病毒的感染和复制。因此Dcp2是诱发细胞自主产生抗病毒能力的有前景的潜在靶标。但是Dcp2蛋白在睾丸中高表达,在成年小鼠体内通过他莫昔芬诱导敲除Dcp2基因后,雄性小鼠会发生少弱精子症,导致小鼠不育。这一发现表明针对脱帽酶Dcp2的抗病毒药物研发应靶向特异的组织或细胞,避免引起毒副作用,影响生殖发育。本研究为以Dcp2为靶点的抗病毒药物研发提供了思路和理论依据。
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