基于温度/pH双重响应的稀土上转换药物载体的设计合成及应用研究

The rare earth upconversion luminescent hollow spheres may be applied as drug carrier in field of drug delivery due to their high luminescence efficiency and stability, low toxicity, and high storage capacity. However, there have been few reports on the research of rare earth upconversion hollow spherical drug carrier due to the limitation of synthesis methods and lack of targeting ability in drug delivery process. Stimuli-responsive hrdrogels exhibit smart controlled release properties in drug delivery, but they can not monitor and track the drug release process and therapeutic effect because they do not have the functional characteristics such as luminescence, magnetism, etc. In this project, we firstly develop a simple and general method for the synthesis of various rare earth upconversion luminescent hollow spheres, such as rare earth oxides, orthovanadates, and phosphates. Subsequently, a novel smart drug carrier based on rare earth upconversion luminescent hollow spheres and the pH/temperature responsive hydrogel will be fabricated via a polymerization process. The as-obtained drug carrier system may exhibit sustained, pH and temperature responsive release patterns, and the drug release process and distribution of drug in body can be tracked and monitored by the upconversion emission luminescence (or magnetic properties). Moreover, the analysis and evaluation of biological activity (such as in vitro and in vivo cytotoxicity and biocompatibility) of the hybrid materials are also investigated in detail. In summary, our goal is to establish a novel multifunctional drug delivery system with good biocompatibility, low toxicity, excellent upconversion luminescence, and smart stimuli-responsive release patterns.

空心球结构的稀土上转换发光材料由于具有发光效率高、光稳定性好、毒性低、对生物体伤害小、内部空腔大等特点可作为优良的载体材料应用于药物运输、缓释体系。然而，此类材料受制备方法的制约研究较少，而且在药物运输过程中靶向性不强。而刺激响应性水凝胶可以实现药物的智能控制释放，但此类材料本身不具有光、电、磁等特性，无法对药物的释放过程及治疗效果进行跟踪和监测。本项目拟采用一种简便、通用的合成方法来制备空心球状稀土氧化物、钒酸盐和磷酸盐基上转换发光材料，并将此类材料与刺激响应性水凝胶相结合来构建一类具有温度、pH及双重响应的智能药物释放载体，通过材料的上转换荧光特性(或磁学性能)来跟踪和监测药物的释放情况以及在体内的分布情况。另外，分析和评价载体材料的生物学活性(细胞毒性、生物相容性等)，建立一种生物相容性好、毒性低，同时具有智能控制释放及荧光标记等多种功能的药物传递系统。

在众多适用于药物载体的无机功能材料中，具有空心球结构的材料因具有较大的比表面积和内部空间、表面渗透性好、内外表面易被修饰等特点，被认为是一种理想的药物载体材料。若使此类材料具备光、电、磁等特性，就可以对药物的释放过程及治疗效果进行跟踪和监测。基于此，本项目采用非醇盐Pechini溶胶-凝胶法结合模板法制备出不同种类发光性能优异的空心球状稀土上转换发光材料，并对其生物相容性、药物缓释行为、生物降解性能等进行了详细研究，从而建立了一个安全、高效的药物传输体系。具体研究内容包括：(i) 采用液相合成方法制备出不同种类、不同粒径的球形模板，通过改变实验条件对微球模板粒径大小、分散性等进行调控；(ii) 采用Pechini溶胶-凝胶法合成了尺寸均一、分散性好、具有上转换发光特性的Y2O3:Yb3+,Er3+空心球，并对材料的物相、结构、形貌、形成过程及发光性能进行了详细研究。此材料作为药物载体兼具生物相容性好、载药量高、pH响应释放、上转换荧光监测、可生物降解等优点，有望作为一种安全、高效的药物传输体系应用于生物医学领域；(iii) 设计合成了具有介孔结构的二氧化硅基纳米复合药物载体，通过引入羟基磷灰石 (HAP) 有效提高了载体的生物降解性能，克服了传统介孔二氧化硅材料由于降解缓慢形成生物富集而引起的炎症、细胞坏死等问题。另外，制备出了具有缺陷荧光特性的介孔二氧化硅纳米药物载体，此材料显示出较高的比表面积、孔体积、载药率和包封率以及优良的药物缓释行为。此载药体系可通过其荧光强度的变化实现对药物的释放过程的监测，并对不同种类的肿瘤细胞表现出优良的抑制效果；(iv) 在上述研究基础上，拓展了研究内容。采用水热/溶剂热法制备了一系列具有特定形态的稀土离子掺杂碱土金属钨/钼酸盐发光材料，并详细探讨了不同产物的生长机理以及材料形态结构和发光性能之间的内在联系。. 本项目完成了预期的研究任务，相关研究成果在ACS Nano、ACS Appl. Mater. Interfaces、J. Biomed. Nanotechnol.、Dyes Pigments、Sci. Adv. Mater.等SCI收录国际学术期刊上发表论文23篇。

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