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白细胞介素-1beta诱导神经退化性疾病和记忆损伤的机制
结题报告
批准号:
81171118
项目类别:
面上项目
资助金额:
59.0 万元
负责人:
宋采
依托单位:
学科分类:
H0907.神经系统免疫异常及相关疾病
结题年份:
2016
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘军、董毅龙、屈啸声、李刚、何升、覃芳、韦范
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中文摘要
神经退行性疾病脑内interleukin(IL)-1等促炎症因子和激活的神经胶质细胞增多。胶质细胞既能诱导脑内炎症反应,又能分泌神经营养因子(NTFs),两者均可影响神经元存活。但炎症、NTFs和神经退行间的关系尚无报道。.项目拟研究慢性IL-1诱导的神经炎症模型大鼠脑内的胶质细胞活性、NTFs功能、促炎和抗炎因子的失衡,同时结合动物行为-微透析-高效液相技术分析记忆时海马乙酰胆碱、谷氨酸和肾上腺皮质激素(GC)与炎症的动态关系,从而揭示以下序贯病理机制:①IL-1强化小胶质细胞炎症反应和GC分泌;②GC抑制星形胶质细胞合成NTFs;③NTFs的变化降低海马乙酰胆碱和增加谷氨酸介质释放, 从而导致记忆损伤;④IL-1受体及GC受体的拮抗剂、小胶质细胞抑制剂和NTFs能逆转IL-1诱导的神经退行性病变。.项目将揭示神经退行性疾病的新机制,为研发防治脑衰退的抗炎和NTFs药物提供重要的证据。
英文摘要
本项目以脑室注射IL-1辅以应激或谷氨酸诱导的模型,在以下11个实验课题方面研究和揭示炎症、NTFs 和GC在神经退行性疾病中的关系以及从炎症到神经退行性疾病的重要机制:.1.比较研究了急性和亚急性IL-1β对学习记忆、胶质细胞和神经营养因子系统的功能的影响。证明了急性脑炎症驱动神经保护而亚急性驱动神经凋亡的重要机制。.2.IL-1激活小胶质,增加谷氨酸的浓度和NMDA受体的表达,引起海马神经元的死亡。由于caplain和GRP78的表达上调使Ca++在细胞内负载过多,造成ER应激。而MK801显著地逆转Ca++相关因子的表达,保护了神经元。.3.IL-1致使谷氨酸在学习和记忆不同阶段释放失常,损伤大鼠的参考和工作记忆。其机制与促炎白介素表达上升和谷氨酸不同受体的表达失常相关。IL-1RA逆转了IL-1造成的改变。.4.IL-1β使大鼠探索降低,焦虑行为增加,淋巴细胞的增值能力和巨噬细胞的吞噬功能降低,血清中自由基和GC的含量升高,TNF-a降低。证明了慢性中枢炎症可以引起机体外周免疫功能降低和氧化应激损伤。.5.抗炎IL-10明显改善IL-1b引起的大鼠空间记忆损伤,糖水偏好和探索下降以及淋巴细胞活性降低。.6.在临床病人证明了T-辅助细胞1和2功能的失衡,巨噬细胞和淋巴细胞功能失衡以及有效的抗抑郁治疗能起到抗炎的作用。.7.证明了GC的两种受体拮抗剂RU486和SPI在治疗IL-1造成损伤方面的不同和协同作用。RU486改善大鼠对奖赏的反应,而RU486和SPI共同降低绝望行为和GC分泌。.8.建立了斑马鱼脑疾病模型,并发现应激通过激活IL-1b合成和释放,造成NTFs表达异常和神经元的凋亡,抗抑郁剂有抗炎和保护神经元凋亡的作用。.9.抗炎Omega-3 EPA显著逆转IL-1引起的小胶质活性和APP表达,保护星型细胞,使神经营养因子功能恢复正常。EPA和DHA均能改善应激造成的体重、糖水偏好、环境探索和运动的下降,减少GC释放和腹腔巨噬细胞吞噬能力。证明了细胞膜组成对改善神经退行性病变和抑郁症状的机制。.10.在谷氨酸诱导的神经凋亡模型证明了星型胶质细胞激活的上清液在抗炎,上调神经营养因子方面保护了前脑神经元。.11.创建了神经元和小胶质细胞共培养,证明了LPS和帕金森毒素在诱发帕金森症的协同作用,以及米诺抑制小胶质对神经元的保护的细胞和分子机制。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.bbr.2016.05.005
发表时间:2016-09
期刊:Behavioural Brain Research
影响因子:2.7
作者:Cai Song;Lei Yang;Jiajia Wang;Peirong Chen;Shaoming Li;Yingcong Liu;Michael Nguyen;Aleksandra A. Kaluyeva;Evan J. Kyzar;Siddharth Gaikwad;A. Kalueff
通讯作者:Cai Song;Lei Yang;Jiajia Wang;Peirong Chen;Shaoming Li;Yingcong Liu;Michael Nguyen;Aleksandra A. Kaluyeva;Evan J. Kyzar;Siddharth Gaikwad;A. Kalueff
Acute and subacute IL-1 beta administrations differentially modulate neuroimmune and neurotrophic systems: possible implications for neuroprotection and neurodegeneration
急性和亚急性 IL-1β 给药差异调节神经免疫和神经营养系统:对神经保护和神经退行性变的可能影响
DOI:--
发表时间:2013
期刊:Journal of Neuroinflammation
影响因子:9.3
作者:Song, Cai;Zhang, Ye;Dong, Yilong
通讯作者:Dong, Yilong
The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in the treatment of major depression and Alzheimer's disease: Acting separately or synergistically?
omega-3 多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸在治疗重度抑郁症和阿尔茨海默病中的作用:单独作用还是协同作用?
DOI:10.1016/j.plipres.2015.12.003
发表时间:2016-04
期刊:Progress in Lipid Research
影响因子:13.6
作者:Wu, Yi-Shyuan;Kalueff, Allan;Gailcvvad, Siddharth;Su, Kuan-Pin
通讯作者:Su, Kuan-Pin
DOI:--
发表时间:2016
期刊:广东海洋大学学报
影响因子:--
作者:李玉玉;刘白平;张永平;宋采
通讯作者:宋采
DOI:--
发表时间:2017
期刊:广东海洋大学学报
影响因子:--
作者:薛红纱;刘白平;张永平;宋采
通讯作者:宋采
探索抑郁症中淋巴细胞功能障碍-炎症-胶质细胞极化失衡的通路及角色
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    宋采
  • 依托单位:
小胶质细胞的炎症反应及其相关膜功能对应激诱导抑郁症的调控机制
  • 批准号:
    81471223
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    宋采
  • 依托单位:
国内基金
海外基金