DACH1基因影响非小细胞肺癌发生的作用机制

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，5年存活率小于15%，对人类健康和生命威胁极大。肺癌病因中除了吸烟是最重要的因素之外，细胞遗传物质的改变也是支气管上皮癌变的重要原因。遗传物质的改变主要涉及两大类与癌变相关的基因，某些癌基因的活化及抑癌基因的丢失或异常，它们与肺癌的发生、演变以及发展有密切关系。.本研究选取了在肺癌中研究较少的两个抑癌基因——PLZF和DACH1，探索它们与肺癌发生发展的关系。.本研究在非小细胞肺癌样本中检测DACH1的表达并研究其与TGF-β信号通路的关系。DACH1在74.8%的肺癌样本中下调表达，下调幅度达50.1% (95%CI = 34.3%-65.5%)（P<0.0001）。免疫组化结果提示DACH1的蛋白表达与肿瘤分类型相关（P=0.032）。对DACH1第一内含子上CpG岛的BSP检测并未发现甲基化信号。肺癌细胞中，随着外界TGF-β浓度的由低而高，DACH1的表达从上升转为下降。由此可见，DACH1的异常表达与肺癌的发生发展相关，而且可能受到TGF-β通路的调控。并且在肺癌样本和细胞系中发现DACH1低表达和PXR3高表达同时存在，通过上调DACH1表达可以抑制细胞增殖和Pxr3的表达，而提高Pxr3的表达则可以抵消之前的抑制增殖的作用。找到了DACH1在肺癌中的新的作用机制。.155对肺癌样本中PLZF mRNA在87.8%的样本中呈下调表达趋势（P<0.0001），平均下降幅度达62.8% (95%CI = 50.2%-75.3%)，且与肺癌患者的性别相关（P=0.029）。通过硫化测序PCR（Bisulfite sequencing PCR, BSP）检测发现肺癌细胞中PLZF启动子区CpG岛呈高甲基化状去甲基化实验进一步证明PLZF的mRNA表达由启动子区CpG岛甲基化调控。甲基化特异性PCR（Methylation specific PCR, MSP）检测表明，PLZF启动子区在36.8%的肺癌样本存在CpG岛的甲基化。在肺癌细胞中，过表达PLZF可以抑制细胞增殖，使细胞周期S期内细胞减少并诱导细胞凋亡。由此可见，PLZF的异常表达与肺癌的发生发展有密切关系。